什么是SIRT6？
SIRT6是哺乳动物中Sir2样蛋白家族（sirtuins）的一员，属于NAD+依赖的去乙酰化酶，具有多种生物学功能和重要的生理调节作用。以下是SIRT6的一些关键特性和功能：
- SIRT6具有NAD+依赖的蛋白去酰化酶和ADP核糖基转移酶活性。它可以通过对组蛋白和非组蛋白进行去乙酰化，从而调控基因表达和染色质结构
- SIRT6主要定位在细胞核中，影响染色质的调节和转录调控。
SIRT6作用
- SIRT6在大脑中是线粒体活动的中央调节器，与DNA修复、端粒维持、葡萄糖和脂质代谢有关，且在大脑从发育到神经退行性变的过程中起着关键作用
- SIRT6通过促进DNA损伤修复、维持正常染色体结构和调节代谢等机制，抑制细胞、组织、器官和整个身体的衰老。
- SIRT6通过维持基因组的完整性和表达，可能有助于延缓衰老过程，包括端粒的缩短。
在北京中医药大学糖尿病研究中心的研究中发现，八子补肾胶囊可能通过调节Sirt6、端粒酶逆转录酶TERT、肿瘤抑制蛋白P53相关信号通路提高机体免疫功能、改善端粒酶活性。这表明SIRT6可能通过影响端粒酶活性来参与端粒的维护。
研究显示，SIRT6表达下降与造血干细胞（HSC）衰老密切相关；第三代端粒酶敲除小鼠（G3Terc-/-）HSC中SIRT6表达下降，而SIRT6缺失引起HSC端粒缩短和p53上调，提示SIRT6可能通过p53影响端粒酶活性
SIRT6与衰老及阿尔茨海默病的关系：
- SIRT6是一种重要的衰老调控蛋白，其敲除小鼠表现出明显的早衰表型，而过表达SIRT6可以延长小鼠寿命。
- SIRT6参与多条DNA损伤修复通路的调控，包括同源重组修复（HR）、非同源末端连接（NHEJ）与碱基切除修复（BER）。
- 随着年龄的增长，SIRT6的表达量会明显下调，导致BER修复能力显著下降，而过表达SIRT6可以拯救BER效率的下降。
SIRT6对淀粉样蛋白前体（APP）的影响：
- Cheng等人的研究显示SIRT6可以通过脱乙酰化淀粉样蛋白前体（APP）来促进其降解，从而在机制上将SIRT6活性降低与淀粉样斑块沉积联系起来。
SIRT6化学激活剂的治疗效果：
- 使用SIRT6化学激活剂治疗老年小鼠和阿尔茨海默病模型小鼠可以减少淀粉样斑块负担、保护神经元并改善认知能力
- MDL-800是一种化学激活剂NAD+依赖性酶SIRT 6，与小鼠人类寿命有关，可增加有毒淀粉样前体蛋白（APP）的降解，延缓阿尔茨海默病模型小鼠的痴呆症
SIRT6化学激活剂有哪些？
- MDL-800：这是一种新型的SIRT6别构激活剂，可以激活小鼠SIRT6去乙酰化酶活性，并显著提高细胞的基因组稳定性。MDL-800通过提高SIRT6对于底物亲和力及去乙酰化酶催化效率来发挥激动活性，并且在HDAC家族的18个成员中对SIRT6具有很好的靶标选择性。
- MDL-811：这是SIRT6的异构激活剂，可显著激活SIRT6组蛋白H3的去乙酰化（H3K9Ac, H3K18Ac, 和 H3K56Ac）。
- 鞣花酸：这是一种广泛存在于各种浆果、坚果中的天然多酚，可作为SIRT6激活剂，通过调控SIRT6/TNF-α通路减缓抗肿瘤药物顺铂引发的肾脏毒副作用。
尿石素A
鞣花酸（Ellagic Acid）是一种天然多酚化合物，广泛存在于石榴、核桃和许多浆果中。它本身不易被人体吸收，但可以被肠道微生物代谢转化为尿石素（Urolithins），其中包括尿石素A（Urolithin A）。尿石素A是鞣花酸代谢产物之一，已被证明具有多种生物活性，包括抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用
尿石素A相比于鞣花酸具有更高的生物利用度，并且展现出更好的抗氧化和抗炎活性。研究表明，尿石素A可以延长线虫的寿命并增强小鼠的肌肉功能。此外，尿石素A还显示出抗肿瘤作用，能够减弱促炎因子的产生，并可能通过调节芳烃受体、降低蛋白激酶B的磷酸化和p53稳定性来发挥作用。