溃疡性结肠炎治不好？因为你的免疫细胞不是太猛，是太老了！
> 全球每10万人里就有近230人得炎症性肠病，中国患者数量正在猛涨，但将近一半的人对最贵的生物制剂没反应。问题出在哪？
摘要： 溃疡性结肠炎的传统疗法盯着“免疫太猛”打，但近一半患者对生物制剂原发无应答。新研究指向另一个真相：结肠里堆积的衰老CD8+ T细胞才是炎症的持续燃料。NAD+耗竭、线粒体DNA泄漏、cGAS-STING通路激活——这条链条驱动了T细胞未老先衰。清除衰老细胞的老药组合达沙替尼加槲皮素，在小鼠身上显著缓解了结肠炎。
溃疡性结肠炎治了这么多年，为什么还有一半人不见好
你拉肚子拉到虚脱，肠镜做了一次又一次，医生说这是溃疡性结肠炎，给你开了生物制剂，一针好几千，打了半年，症状还在。这不是个别倒霉蛋的遭遇，这是将近一半患者的真实处境。
溃疡性结肠炎是炎症性肠病的主要类型之一，主要表现是结肠黏膜持续发炎、溃疡反复发作、腹痛腹泻便血。全球炎症性肠病的患病率已经超过每10万人229例，而且还在往上走。中国过去被认为是低发地区，但近二十年的增速让消化科医生坐不住了。
现有的主流药物，不管是抗TNF-α的单抗还是抗整合素的生物制剂，思路都很一致：把过度活跃的免疫反应压下去。这个逻辑听起来没毛病，免疫系统在攻击自己的结肠，那就把攻击的兵力撤掉。但问题是，大量患者对这套逻辑不买账。
一份2026年发表的多中心研究显示，溃疡性结肠炎患者对抗TNF治疗的原发失败率约为32.9%。换个说法，每三个打针的人里就有一个从一开始就没反应。另一项2025年的研究更扎心，儿童溃疡性结肠炎患者中，53.5%在生物制剂治疗中失败，而且比克罗恩病患者失败得更早。
这些数字指向一个不太被讨论的方向：也许问题不在于免疫细胞“太猛”了，而在于它们“太老”了。
结肠里的T细胞为什么未老先衰
衰老细胞在教科书里的经典形象是：不再分裂了，但也不死，赖在组织里不走，还不停地往外吐炎症因子。这种“僵尸细胞”随着年龄增长在全身各处堆积，是许多老年慢性病的共同土壤。
溃疡性结肠炎患者的结肠黏膜里，恰恰堆着一大批这样的T细胞。2026年发表在《衰老细胞》上的一项研究，分析了溃疡性结肠炎患者和健康人的结肠单细胞测序数据，发现患者结肠T细胞的衰老评分显著高于健康对照，而B细胞和髓系细胞没有这个变化。也就是说，衰老的锅主要落在T细胞头上。
更精确地看，出问题的是CD8+ T细胞。这群细胞在健康人体内负责识别并杀死被病毒感染的细胞。但在溃疡性结肠炎的结肠里，一部分CD8+ T细胞进入了“高衰老评分”状态，它们不再正常执行杀伤功能，转而大量释放干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α这些促炎信号。实验证据很直接：把经过NAD+耗竭处理的小鼠CD8+ T细胞回输给健康小鼠，再诱导结肠炎，这些小鼠的体重下降更快，疾病活动指数更高。单独输入衰老CD8+ T细胞，就足以让结肠炎加重。
那这些T细胞为什么会在结肠里变老。答案藏在NAD+的代谢里。
NAD+被谁偷走了
NAD+全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，是细胞里负责传递能量的关键分子，线粒体制造ATP离不开它，DNA修复酶PARP也靠它工作，去乙酰化酶SIRT1同样需要它。没有NAD+，细胞的能量工厂和维修系统都得停摆。
溃疡性结肠炎的结肠里，NAD+的水平在往下掉。研究团队用代谢组学分析了结肠炎小鼠的肠道黏膜，发现NAD+的合成原料色氨酸和烟酸减少了，而分解产物烟酰胺和ADP-核糖却在堆积。直接测NAD+含量，炎症结肠里的浓度显著低于健康结肠。
NAD+被消耗的路径也找到了：NAMPT、SIRT1、CD38、PARP1这四个酶的表达在结肠炎中全部上调。NAMPT是NAD+补救合成通路的关键酶，CD38是消耗NAD+的“拆解酶”，PARP1在DNA损伤修复中大量消耗NAD+。这几个酶同时上调，意味着NAD+一边补充跟不上，一边被疯狂消耗。
NAD+耗竭和T细胞衰老之间的因果关系，研究团队用药物做了验证。FK866是一种NAMPT抑制剂，能阻断NAD+的补救合成。用FK866处理小鼠CD8+ T细胞后，细胞内的NAD+水平显著下降，同时SA-β-gal阳性细胞比例大幅上升——SA-β-gal是细胞衰老的经典标志物。p16和p21这两个细胞周期抑制蛋白也明显升高，细胞增殖能力被严重削弱，端粒加速缩短。NAD+下降本身，就足以把CD8+ T细胞推向衰老。
反过来，给细胞补充NAD+前体NMN，可以几乎完全逆转FK866诱导的衰老表型。这从正反两面锁定了NAD+耗竭是衰老的直接驱动因素。
线粒体漏了，免疫系统拉响假警报
NAD+耗竭之后，线粒体第一个遭殃。线粒体是细胞的发电站，对NAD+的依赖尤其严重。NAD+不足时，线粒体电子传递链的多个亚基表达下调，氧化磷酸化功能受损，ATP产量下降。与此同时，细胞被迫转向糖酵解来应急供能。
线粒体受损后发生了一件要命的事：线粒体DNA泄漏到了细胞质里。正常情况下，线粒体DNA被锁在线粒体的内膜和外膜里面，不会跑到外面。但NAD+耗竭导致的线粒体功能障碍，让膜的通透性增加，mtDNA片段漏进了胞质。
胞质里的mtDNA对免疫系统来说是一个强烈的危险信号。细胞质里本来不应该有游离的DNA，一旦出现，细胞内的DNA感受器cGAS就会识别它，然后激活STING蛋白，启动一系列抗病毒和促炎基因的表达。这就是cGAS-STING通路，原本是细胞用来对抗病毒感染的防御机制。
在NAD+耗竭的CD8+ T细胞里，这条通路被异常激活了。cGAS、STING1、TBK1、IRF7这些基因的表达全都上调，STING蛋白的磷酸化水平升高。用STING激动剂diABZI处理正常T细胞，可以直接诱导出衰老表型；反过来，用STING抑制剂C178处理FK866暴露的T细胞，衰老标志物p16和p21的升高被显著抑制。
更关键的一步验证来自STING基因敲除小鼠。从这些小鼠体内分离的CD8+ T细胞，即使用FK866耗竭NAD+，也不会出现SA-β-gal阳性率上升，p16和p21蛋白水平也不升高，IFN-γ和TNF-α的分泌也没有增强。没有STING，NAD+耗竭就推不动T细胞衰老。线粒体DNA泄漏到cGAS-STING激活，这条链条是把代谢危机转化为炎症信号的最后一环。
老药清除老细胞，结肠炎好了
如果衰老CD8+ T细胞是结肠炎的持续燃料，那把燃料抽走应该能灭火。研究团队用了一个已经进入人体临床试验的“衰老细胞清除组合”：达沙替尼加槲皮素。
达沙替尼是一种用于治疗白血病的靶向药，槲皮素是存在于洋葱、苹果中的黄酮类化合物。这两种看起来毫不相干的分子放在一起，被发现能选择性地杀死衰老细胞——衰老细胞依赖特定的抗凋亡通路存活，达沙替尼和槲皮素恰好能阻断这些通路，让衰老细胞走向凋亡，而正常细胞不受影响。这个组合已经在骨质疏松、阿尔茨海默病等老年相关疾病的临床试验中进行评估。
在慢性结肠炎小鼠模型中，达沙替尼加槲皮素口服给药后，小鼠的体重下降被显著抑制，疾病活动指数下降，结肠重量恢复正常。结肠组织里Tnf、Il6、Il1b这些促炎细胞因子的表达被大幅压低。流式细胞术显示，结肠固有层中CD27阴性CD8阳性T细胞——也就是衰老的CD8+ T细胞——的比例明显减少，而CD4+ T细胞和调节性T细胞没有变化。
衰老T细胞被清除后，它们产生的IFN-γ和TNF-α也同步下降。更重要的对照实验是：单独用抗CD8抗体清除CD8+ T细胞，效果和达沙替尼加槲皮素相当；两者联用，没有叠加出更好的疗效。这说明达沙替尼加槲皮素改善结肠炎的作用，主要就是通过清除衰老CD8+ T细胞实现的，不是别的旁路效应。
但这里有一个需要警惕的细节。达沙替尼和槲皮素不是CD8+ T细胞专属的衰老细胞清除剂，它们也会清除其他类型的衰老细胞，比如衰老的成纤维细胞和髓系细胞。衰老细胞的种类在不同组织和疾病状态下差异很大，这种“广谱清除”策略的长期影响还需要更多数据来评估。
你的结肠里，衰老T细胞住在哪
如果说衰老CD8+ T细胞是结肠炎的燃料，那它们具体窝在结肠的哪个位置。空间转录组技术给出了一个直观的答案。
研究团队分析了人类结肠的空间转录组数据，把每个空间位点按照衰老CD8+ T细胞特征评分和NAD+代谢通路评分进行了分类。健康结肠中，绝大多数位点是“双低”状态——衰老T细胞少，NAD+代谢也正常。而溃疡性结肠炎患者的结肠中，同时具备高衰老T细胞评分和高NAD+代谢评分的“双高”微环境，占比从健康人的5.6%猛增到16.7%。
这些“双高”位点就是衰老T细胞和NAD+代谢紊乱在空间上重叠的区域。它们不是随机分布的，而是聚集在特定的黏膜微环境中。这个发现的意义在于：NAD+代谢紊乱不是全身均匀发生的，它集中在特定的组织龛里，而衰老T细胞恰好也在这些龛里聚集。这为局部靶向治疗提供了空间上的依据。
临床数据进一步支撑了这种细胞和代谢特征的预后价值。在一组接受英夫利西单抗治疗的溃疡性结肠炎患者中，治疗前结肠中衰老CD8+ T细胞浸润评分高、NAD+代谢评分高的患者，对英夫利西单抗的原发无应答率显著更高。在另一组接受维得利珠单抗治疗的患者中，同样的模式再次出现。
这意味着，结肠里衰老T细胞多不多、NAD+代谢乱不乱，可能成为一个在治疗开始前就判断“这个患者会不会对生物制剂没反应”的预测指标。
把NAD+补回去，能把衰老T细胞救回来吗
NAD+前体补充剂在动物实验中展现出了保护效果。给结肠炎小鼠补充NMN，可以提升结肠NAD+水平，减轻炎症。在细胞实验中，NMN预处理几乎完全阻止了FK866诱导的CD8+ T细胞衰老。
但把NMN用在人身上，情况比小鼠实验复杂得多。NMN的人体临床试验已经在进行中，12周每日250毫克NMN的随机双盲试验显示安全性良好，没有观察到不良反应。然而，口服NMN能否有效提升肠道黏膜局部的NAD+水平，能否逆转已经形成的衰老T细胞，目前没有直接证据。
一个更根本的问题是时机。NAD+耗竭驱动的T细胞衰老一旦完成，细胞就进入了不可逆的细胞周期停滞状态。这时候再补NAD+，能不能让已经衰老的细胞恢复年轻？现有的细胞实验证据显示，NMN是在NAD+耗竭的“同时”给才有效，如果等衰老表型完全建立之后再补，效果大打折扣。
这就引出了一个比“补NAD+”更激进的策略：与其试图逆转衰老，不如直接清除衰老细胞。达沙替尼加槲皮素的动物实验数据支持这个思路。但衰老细胞清除疗法的核心矛盾在于：衰老细胞在正常生理状态下也有作用，比如在伤口愈合和肿瘤抑制中扮演角色。把这些细胞无差别地清除掉，长期后果是什么，目前的临床试验数据还不足以回答。
结肠炎小鼠的达沙替尼加槲皮素实验只观察了几周，人类溃疡性结肠炎是持续数十年的慢性病。一个患者可能需要反复接受衰老细胞清除治疗，每一次都伴随着对正常衰老细胞池的扰动。这个账，目前没人算得清楚。
还有一个被忽略的细节：在达沙替尼加槲皮素处理的结肠炎小鼠中，虽然衰老CD8+ T细胞被清除了，但结肠中衰老B细胞和衰老髓系细胞的比例并没有显著变化。也就是说，这套组合对衰老CD8+ T细胞的选择性，在小鼠模型中观察到了，但机制上并不清楚为什么。这种选择性在人体中是否同样存在，是一个悬而未决的问题。
结语
溃疡性结肠炎的治疗困局，根源可能不在于免疫系统“打得太凶”，而在于一部分免疫细胞已经“老得打不动了，却还在不停地喊打”。NAD+耗竭、线粒体DNA泄漏、cGAS-STING通路激活，这条链条把代谢危机转化成了持续的炎症信号。达沙替尼加槲皮素能清除这些衰老细胞，在小鼠身上让结肠炎好转，但在人类患者中，用老药清除老细胞这条路，才刚刚走到临床试验的起点。
一个具体的数字矛盾悬在那里：空间转录组显示溃疡性结肠炎患者结肠中“双高”衰老龛从5.6%扩大到16.7%，但接受衰老细胞清除治疗的患者，有多少能从这个比例变化中获益，没有人知道。第一个回答这个问题的临床试验，可能还在招募受试者。
原文期刊：Aging Cell / 发表日期：2026年9月 / 原文标题：NAD+ Metabolic Reprogramming Drives CD8+ T Cells Senescence and Exacerbates Ulcerative Colitis / 作者单位背景：复旦大学附属华山医院消化科、中国科学院上海药物研究所、国家老年疾病临床医学研究中心