《自然》杂志上2024 年 11 月 25 日文章：研究了胰岛素在胰岛β细胞中的降解过程，特别是一个名为Inceptor的跨膜蛋白如何与胰岛素和胰岛素原结合，并引导它们向溶酶体降解。
背景
- 胰腺 β 细胞是高度特化的分泌细胞，可产生、加工、储存和分泌葡萄糖调节激素胰岛素。
- 胰岛素分泌减弱和胰岛素缺乏是 β 细胞功能障碍和糖尿病表现的指标。
因此，了解调节胰岛素稳态的分子机制可能会提供补充胰岛素含量和恢复 β 细胞功能的入口点。
在这里，我们将由基因IIR/ELAPOR1编码的Inceptor确定为一种胰岛素的结合受体，它通过溶酶体降解调节胰岛素储存。
使用人类诱导多能干细胞 (SC) 衍生的胰岛，我们表明IIR敲除 (KO) 可增强 SC β 细胞分化和存活率。
令人惊讶的是：
- 延长IIR KO SC β 细胞的体外培养可大大增加胰岛素含量和葡萄糖刺激的胰岛素分泌 (GSIS)。
- 使用单克隆抗体靶向受体可增加胰岛素原和胰岛素含量并改善β 细胞胰岛素分泌。
研究结果揭示了 β 细胞胰岛素周转的基本机制，并确定基因IIR/ELAPOR1编码的Inceptor为胰岛素降解受体。
β细胞胰岛素周转机制
β细胞胰岛素周转的基本机制涉及胰岛素的合成、分泌、作用及其降解过程。以下是这一机制的详细描述，并强调了胰岛素降解受体在这一过程中的重要性。
1、胰岛素的合成与分泌
- 合成：胰岛素是在胰腺的β细胞中合成的，最初以前体形式（即前胰岛素）存在。前胰岛素经过内质网和高尔基体的加工，最终形成成熟的胰岛素。
- 分泌：当血糖水平升高时，β细胞通过钙离子信号的变化促使储存的胰岛素颗粒释放到血液中。这一过程是通过细胞膜的融合实现的。
2、胰岛素的作用机制
- 受体结合：胰岛素通过与靶细胞表面的胰岛素受体结合，激活一系列信号转导通路，包括IRS-1-PI3K-PKB/AKT途径和MAPK途径。这些通路在调节细胞代谢、促进葡萄糖摄取和脂肪合成等方面发挥重要作用。
3、胰岛素的降解
- 降解机制：胰岛素在发挥生理作用后，需要被有效降解以维持体内平衡。降解主要通过与胰岛素受体结合后内化，随后进入溶酶体进行降解。
4、受体在降解中的角色
- 胰岛素降解受体：在这一过程中，胰岛素受体不仅参与信号传导，还直接影响胰岛素的清除率。高浓度的胰岛素会导致受体脱敏，从而影响其对胰岛素的响应能力，并可能加速其自身的降解
本文将由基因IIR/ELAPOR1编码的Inceptor确定为一种新胰岛素结合受体，它通过溶酶体降解调节胰岛素储存。
IIR/ELAPOR1编码的Inceptor通过与胰岛素结合，促进其内吞并引导其进入溶酶体进行降解。这一过程有助于防止胰岛素在β细胞中的过量积累，从而保护细胞功能。
研究表明：敲除IIR基因会导致β细胞内胰岛素含量显着增加，并改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），提示inceptor在糖尿病等代谢疾病中的重要作用。
IIR/ELAPOR1编码的Inceptor主要作为一个负调节因子，通过促进胰岛素降解来维持β细胞的功能。
总而言之，这个受体是胰岛素敏感化和补充人类 β 细胞胰岛素储备的潜在分子靶点。我们的体外结果还表明，用特异性 mAB 阻断受体有可能增加人类 β 细胞的胰岛素储备和分泌。
IIR/ELAPOR1与其他受体的相互作用
与胰岛素受体（InsR）的相互作用：
- 负调节作用：Inceptor被发现是InsR的负调节因子。它通过促进InsR的内吞和降解，降低β细胞对胰岛素的敏感性。这种机制有助于防止胰岛素信号过度激活，从而保护细胞功能
- 内吞途径：Inceptor通过与适配蛋白AP-2结合，参与了clathrin介导的内吞过程，这一过程对于InsR的内化至关重要。
与胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）的相互作用
- 共同调节：Inceptor同样影响IGF1R的功能。通过促进IGF1R的内吞，inceptor降低了IGF信号通路的活性。这一机制可能在调节细胞对生长因子的反应中起到关键作用。
- 信号传导调节：通过抑制IGF1R，inceptor可能间接影响与生长因子相关的代谢途径，从而在糖尿病等代谢疾病中发挥重要作用