增强蛋白酶体解决神经退行性问题吗？

随着年龄的增长或患病，我们的蛋白酶体功能会下降，导致有毒的错误折叠蛋白质的积累，从而导致神经退行性疾病和其他复杂疾病。

柏林 Booster Therapeutics 公司正在开发旨在针对这些功能障碍的小分子疗法，提供恢复蛋白酶体全部功能所需的“助力”。

• 第一代靶向蛋白质降解药物在癌症治疗中已经显示出巨大的前景，
• 但 Booster 认为，针对蛋白酶体的治疗有可能治疗更广泛的复杂慢性疾病。

我们的细胞中有两种关键的蛋白酶体，称为 26S 和 20S，但迄今为止，大多数针对蛋白质降解剂的药物开发都集中在 26S 上：通常，靶向蛋白质降解方法针对一种蛋白质——它们强制系统在该蛋白质上放置泛素标签，该泛素标签将使该蛋白质可被 26S 蛋白酶体识别，然后蛋白酶体将其降解，是一项了不起的技术，许多公司已经成立，并已在该领域投资了数十亿美元。

一次性降解所有错误折叠的蛋白质
虽然靶向降解方法对治疗由单一蛋白质功能障碍引起的疾病有效，但对于涉及多种蛋白质异常的疾病（如神经退行性疾病）可能不那么有效。Booster 专注于 20S 蛋白酶体的潜力，它能够同时靶向多种错误折叠的蛋白质。

用一种药物减少细胞中所有错误折叠的蛋白质，而不仅仅是一种错误折叠的蛋白质。20S 蛋白酶体能够做到这一点，因为它只降解受损、有毒、错误折叠的蛋白质，这已经是一种与 26S 蛋白酶体不同的降解类型，

• 26S 蛋白酶体会降解完全折叠的蛋白质。20S 蛋白酶体不需要泛素标记来识别错误折叠的蛋白质。
• 与 26S 蛋白酶体不同，20S 蛋白酶体不消耗 ATP [细胞能量] 来工作，这在衰老的背景下相当有趣，因为人们希望保持能量消耗。

20S 蛋白酶体显然具有治疗复杂疾病的巨大潜力，因此人们不禁要问，为什么 26S 一直是药物开发的首选靶点？
对生物学本身的理解可能是关键方面——你需要深入了解这一切是如何运作的，以便了解如何建立一个平台来寻找这些分子，找到这些激活分子真的很困难，需要高水平的专业技术来筛选这些分子并开发它们。

为了克服所有这些挑战，Booster 开发了其专有的 DGRADX 平台，该平台将自动高通量筛选与先进的结构和计算工具相结合。 DGRADX 平台帮助发现和优化激活 20S 蛋白酶体的分子，利用自动化来提高平台的速度和准确性，并结合先进的结构生物学工具来研究目标的结构。

Booster 于 2020 年开始开展工作，已经确定了多种具有“良好药物样特征”和令人信服数据的蛋白酶体活化剂分子。望在几年内启动 IND 支持研究。

神经退行性好处
减少细胞中错误折叠蛋白质数量的最终目标是降低这些有毒蛋白质产生的总体毒性，并使细胞处于更健康的状态。

以神经退行性疾病为例，到目前为止，帕金森病和阿尔茨海默病等疾病对单一的、有针对性的治疗方法非常有抵抗力，如果你只关注难题的一个部分，疗效很低或不存在。但我们知道神经退行性疾病中存在蛋白酶体功能障碍，并且多个途径都出现了问题，需要正在探索一种单一的、广谱的蛋白酶体激活方法，以治疗这些复杂、难以治疗的疾病。