这篇文章讨论了一种名为烟酰胺单核苷酸（NMN）的NAD+增强剂，它在阿尔茨海默病（AD）中通过ATF4依赖的线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）显著改善了线粒体应激反应。
背景上下文：
粒体在大多数真核细胞的细胞代谢中的作用，以及它们在阿尔茨海默病（AD）中的中心角色。随着年龄的增长，线粒体的维护和动态变化会经历结构和功能的衰退，这是衰老和年龄相关疾病的一个标志。
大量研究表明，线粒体功能障碍是阿尔茨海默病 (AD) 发病机制的关键；虽然累积证据表明增加线粒体应激反应 (MSR) 可能会减轻 AD 中的神经退行性病变，但开发针对 MSR 的 AD 治疗策略的探索却很少。我们结合细胞生物学、分子生物学和药理学方法来揭示 NAD +增强剂烟酰胺单核苷酸 (NMN) 在 AD 模型中调节 MSR 的新型分子途径。
结果：
研究发现，AD患者的血浆中UPRmt-mitophagy介导的线粒体应激反应（MSR）特征被扰乱。通过提高细胞内NAD+水平，可以减少AD相关细胞模型中的病理表型。NMN通过剂量依赖性方式增加了细胞活力，并降低了BACE-1和6E10的荧光信号强度，表明NMN通过抑制BACE-1活性改善了Aβ病理。
在生物体层面，NAD +补充和 NMN 补充可改善 AD 小鼠模型中的线粒体蛋白毒性、减少海马突触破坏、减少神经元丢失和脑萎缩。
详细：
- NAD+-UPRmt途径的激活对AD相关细胞模型有益：研究表明，NMN通过增加UPRmt分子伴侣蛋白和蛋白酶的表达来增强AD细胞模型中的MSR。
- 恢复NAD+-UPRmt信号改善AD细胞的线粒体稳态：NMN对AD细胞模型的神经保护作用包括抑制凋亡和氧化应激，以及抑制坏死。
- NAD+补充抑制记忆丧失并延缓5xFAD小鼠的神经病理表型：通过Morris水迷宫测试和其他行为测试，研究发现NMN治疗显著改善了5xFAD小鼠的空间学习和记忆能力。
- NMN通过增加NAD+生物合成改善小鼠中的MSR特征：在小鼠海马体中，NMN补充后，UPRmt和mitophagy途径的关键蛋白表达上调。
- NMN改善海马突触破坏，减少神经元损失和脑萎缩：NMN治疗增加了突触前和突触后标记物的水平，并逆转了海马树突棘密度的减少。
- NMN通过ATF4途径减轻Aβ蛋白毒性：NMN通过ATF4依赖的UPRmt途径减轻了Aβ介导的记忆丧失。
- 5xFAD小鼠海马中的Omics特征与NMN：单细胞RNA测序分析显示，NMN在AD小鼠海马体中主要在星形胶质细胞中诱导了MSR特征。
材料和方法：
详细描述了用于人类样本分析、细胞培养、转基因小鼠、行为测试、组织准备和程序、免疫组化、免疫荧光、西方印迹、ELISA、RNA分离和实时定量PCR分析、线粒体参数检测、电子显微镜、单细胞RNA测序等实验方法。
结论：研究表明，通过NMN增强线粒体功能和蛋白质稳态可以减少AD中的有害蛋白质聚集，恢复记忆表现，并延缓疾病进展。