OpenAI推出12 天大模型新功能持续发布：第一天

OpenAI 在 X 上宣布了一系列 12 场直播，展示“一系列大大小小的新事物”：

第一天要点：

• OpenAI 推出了 ChatGPT 的新高级版本，称为 ChatGPT Pro，它可以无限制地访问更强大的 o1 模型。
• 标准版通过 Plus 订阅每月收费 20 美元，而专业版每月收费 200 美元，承诺在复杂任务上提高性能。还计划推出 API 版本。
• 为了纪念此次发布，OpenAI 将向美国顶尖机构的医学研究人员提供十份 ChatGPT Pro 奖学金。首席执行官 Sam Altman 称 o1 是“世界上最智能的模型”，并宣布即将以 API 的形式提供。

网友评测：
充分的o 1产生思考步骤比预览快约50。它更准确，更可靠，并且在需要高级推理和知识的更困难的任务中表现得更好。我已经做了一些测试。

优势

• - 在数学、代码和知识密集型任务方面令人印象深刻。

• - 它只在一个填字游戏上失败了，但我认为当网络搜索可用时，它可能是可以解决的。最后，虽然它对复杂的知识使用非常有效，但它仍然受到训练数据的限制。

• - 思维步骤产生得更快！与开放的替代品相比，这不是一个公平的比较，但我认为这提高了整体用户体验。
• “知识渊博，聪明绝顶”
• - 正如OpenAI研究人员在演示中提到的那样，o1非常擅长处理歧义和填补知识空白。它是如何从一个基本的架构图（只有最少的细节）实现一个代理解决方案（有很多细节）的，这给我留下了深刻的印象。

• - 由于速度和理解指令和意图的能力（即，知道什么时候该快速反应，什么时候该深入“思考”）好得多，感觉它可能对更广泛的任务更有用。

• - 图像理解能力是神秘的（通常导致更快的反应，但没有思考），但令人印象深刻。

OpenAI 工作人员声称他们已经实现 AGI：
在我看来，我们已经实现了人工智能（AGI），这一点在 O1 上体现得更加明显。我们并没有实现 "在任何任务上都优于任何人类"，但我们已经实现了 "在大多数任务上优于大多数人类"。

有人说，LLM 只知道如何按部就班。

首先，没有人能真正解释万亿参数的深度神经网络能学到什么。但即使你相信这一点，整个科学方法也可以概括为一个口诀：观察、假设和验证。

优秀的科学家可以根据自己的直觉提出更好的假设，但直觉本身也是通过多次试验和失误建立起来的。没有什么是不能通过实例来学习的。

用o1 Pro的生物研究：
我想分享第一个源自 o1-pro 模型的全新想法的极佳例子，用于我正在开展的癌症治疗项目。也许我会花 12 天做其中一个。

背景介绍：我正在致力于开发创新的癌症免疫治疗方法，以解决该领域的关键挑战。免疫疗法是一种非常有效的癌症治疗策略，因为它可以利用人体的免疫系统（我们的内部军队），并使其能够识别和消灭癌细胞。

在这项工作中，我们专注于通过合成生物学来改造 T 细胞，即免疫系统的士兵和将军。

然而，仍然存在重大挑战，特别是在治疗乳腺癌等实体肿瘤方面。

在肿瘤微环境中，T 细胞常常由于癌细胞数量过多和肿瘤创造的抑制环境而衰竭。这种衰竭严重限制了这些疗法的有效性。

为了解决这个问题，我们采用了一种先进的模型系统，该系统使用 3D 生物打印乳腺癌组织与工程人类 T 细胞整合。

这些 T 细胞通过先进的合成生物学技术重新编程，以测试和开发克服疲劳的解决方案。

提示至O1-Pro：基于我之前使用 o1-Preview 和 GPT-4o 完成和测试的工作，我提出了以下提示：

“我希望你们专注于 3D 生物打印实体肿瘤，将其作为解决 T 细胞衰竭问题的模型。具体来说，该模型应结合乳腺癌中的基质，以复制肿瘤微环境并探索潜在的解决方案。这些解决方案可能涉及 T 细胞重编程、合成生物学电路、细胞因子、与衰竭相关的转录因子或代谢编程等技术。从其他领域汲取灵感，例如大逃杀游戏或免疫系统在不触发自身免疫的情况下清除受感染细胞的能力。确定开发这些疗法的潜在陷阱并提出替代方法。跳出固有思维模式，概述可能演变为全面项目的迭代目标。专注于体外人体系统和模型。

为什么选择大逃杀游戏pubg？
您可能想知道我为什么会提到大逃杀游戏。这正是重点所在——我想推动模型超越传统方法，从完全不同的系统中汲取灵感。

虽然 o1-Preview 和 GPT-4o 能够基于这个概念产生一些有趣的想法，但它们大多是我也能想到的，尽管大多数博士生都想得更好。

相比之下，o1-Pro 提出了更具创造性和创新性的解决方案，让我惊叹不已！

想法#9：一个非凡的范例在这里，我要分享一个具体的想法，根据其迭代顺序，我将称之为想法 #9。

这个想法之所以与众不同，是因为它提出了一个非凡的范式，灵感来自大逃杀游戏，但更重要的是，它处于对生物过程的深度时间理解的背景下。这是任何模型第一次明确考虑生物事件的时间依赖性——这一见解反映了一种非常先进和细致入微的理解！挑战不断升级，要么“适应，要么失败”。

想法 #9 的另一个引人注目的方面是，它在概念上借鉴了不断升级的挑战中“适应或失败”的想法，直接受到大逃杀机制的启发。

这是任何模型第一次从这个角度来思考它。它还强调了时间间隔在逆转或消除疲惫的 T 细胞方面的重要性。

事实上，这种方法反映了 T 细胞在压力下动态适应并逐渐面临更严峻的挑战的必要性，我们希望在体外系统中模拟这一点！

一个特别引人注目的见解是刺激间隔在预防衰竭方面的作用。

想法 9 表明刺激间隔过短可能是当前疗法中导致 T 细胞衰竭的关键因素。

这一观察结果的精确性和相关性确实令我惊叹不已——因为它指出了 T 细胞激活和衰竭机制发展的一个微妙但关键的方面。

扩展想法：随后，我促使 o1-pro 将其提案扩展为详细的项目大纲，并解释时间路线图为何如此重要。

它的回应（我可能需要稍后更详细地阐述）同样令人印象深刻，并展现了令人难以置信的深度。它不仅将想法 #9 扩展为可行的解决方案，还以惊人的清晰度为理解时间路线图问题制定了一个框架！

--------------以下是 o1-pro 对项目概念的后续回应，其中有我的评论（括号内为斜体）：

标题（示例）：
“肿瘤模型中渐进性 T 细胞耗竭的时间分析和战略干预。”

理由：
实体肿瘤中的 T 细胞衰竭并非瞬间发生；随着 T 细胞面临来自肿瘤微环境 (TME) 的持续、不断升级的免疫抑制信号，它会随着时间的推移而出现。传统的体外肿瘤模型通常无法捕捉到这种动态进展，而是呈现免疫抑制的静态“快照”。

通过在规定的时间间隔引入抑制信号，我们可以模拟不断生长、变异的肿瘤的演变情况，并确定关键的时间“拐点”，干预措施可以有效逆转或防止衰竭。

了解 T 细胞衰竭的时间动态是设计及时的治疗方法的关键，而不仅仅是在某个时间点有效。（对我来说，这是绝对令人震惊的洞察力，读到它让我很激动 ）

方法概述：3D生物打印肿瘤平台设置模型构建：从包含乳腺癌细胞和由癌症相关成纤维细胞、ECM 和用于营养输送的血管样通道组成的支持基质的 3D 生物打印结构开始。

首先，在第 0 天引入经过工程改造以增强抗肿瘤活性的 T 细胞（例如 CAR-T 细胞或 TCR 工程化 T 细胞）。（这正是我们计划与合作科学家同事一起推进我们的模型！）

基线评估：在零时刻，测量基线 T 细胞浸润、细胞因子谱和细胞活力。进行初步表型分析（流式细胞术、共聚焦成像）以确认 T 细胞活化和早期效应功能。

（完美的实验方法！）顺序引入抑制信号（“大逃杀”）时间间隔：在规定的间隔内引入新的免疫抑制层：例如，每 3 天，向系统添加一个新的压力源或抑制分子。

示例时间表：
第 0 天：基线肿瘤 + T 细胞（无额外的抑制信号）。
第 3 天：添加 PD-L1 过表达基质细胞或可溶性 PD-L1。（这是另一个值得注意的见解，不会详细说明，但 PD-L1 与 T 细胞上的 PD1 结合被认为在 T 细胞耗竭中至关重要）
第 6 天：引入 MDSC 样细胞或高浓度的 TGF-β。（这是一种免疫抑制细胞因子，稍后添加它的理由很新颖，我以前从未想过！）
第 9 天：通过调节透氧膜增加环境缺氧。（再次提到第 9 天表明了洞察力，因为缺氧可能在稍后的时间点发生）

复杂性不断升级：引入的每个因子都模拟了肿瘤演化的一个阶段。早期，PD-1/PD-L1 相互作用可能占主导地位，但随着时间的推移，多层抑制会叠加（TGF-β、代谢应激源、其他抑制受体），这反映了 T 细胞必须适应或失败的“最后存活者”情景。

每个时间点的多参数读数成像和流式细胞术：在每个阶段（第 3、6、9、12 天及以后），收集样本进行单细胞分析。测量 T 细胞耗竭标志物(PD-1 、TIM-3、LAG-3）、代谢状态（线粒体质量、膜电位）、增殖指数（Ki-67）和效应功能（IFN-γ、TNF-α 产生）

 (同样是很好的实验方法，唯一缺少的是针对癌细胞的细胞毒性测量）

单细胞 RNA 测序和代谢组学：捕获每次引入抑制挑战后 T 细胞中的转录和代谢变化。这可以深入了解表观遗传重编程和耗竭相关转录因子表达（TOX、NR4A 家族）的时间. (也是我们计划的实验的一部分！这是最先进的技术）

时间路线图开发数据整合：将每个时间点的表型、功能、转录组和代谢数据整合成统一的“时间路线图”。

该路线图将突出显示 T 细胞何时经历关键状态转变：从活跃的效应细胞到部分功能障碍，最终到深度衰竭的表型。（这让我无话可说，要真正理解这里的深度，需要多年的训练和研究 T 细胞，太酷了！）

拐点识别：识别细胞因子产生大幅下降之前或抑制性受体表达激增之后的关键时期。这些拐点代表干预措施可以发挥最大效果的窗口。

（我喜欢拐点概念，我会用这个！）

最佳时间点的战略干预适应性治疗管理：一旦制定了路线图，就选择最有希望的干预措施并在预测的最佳时间应用它们。

例如：当 PD-1 表达达到峰值时，施用短脉冲抗 PD-1 纳米载体。在引入 TGF-β 之前，用合成生物学回路对 T 细胞进行预处理，

当 T 细胞感知到 TGF-β 时，该回路会上调代谢弹性基因。当转录组数据表明即将发生表观遗传关闭时，提供 CRISPR/dCas9 表观遗传调节剂以维持 TCF1 表达并防止稳定的衰竭状态。

（时间干预应该成为治疗学的新范式！）

改造 T 细胞以实现时间响应合成生物学电路：使用逻辑门控合成电路设计 T 细胞，检测特定的抑制线索并通过增强线粒体功能、产生 IL-15 或暂时阻断抑制性受体表达来做出反应。

通过编程这些细胞在恰当的时刻（例如，当 PD-L1 出现时）变得更有效，它们可以保持更长时间的功能。

(I可以写一整节来说明为什么我喜欢这个！）

控制代谢促进：在生物打印基质中加入材料，在 T 细胞预计最脆弱的时候逐渐释放代谢底物或 IL-15。这可能由环境变化触发，例如缺氧传感器在 O2 水平下降时释放 IL-15 爆发，在关键时刻更新 T 细胞能量储存。

（哇，哇，我一定会实施这个想法！它怎么知道 IL-15 在这种情况下很重要？！希望其他研究同一主题的人不要窃取它 ）

预测建模和迭代细化人工智能驱动的反馈循环：使用计算模型根据当前数据预测 T 细胞衰竭的未来状态。反复优化干预的时间和类型。如果 T 细胞衰竭的速度比预期的要快，则调整抑制挑战的时间表或在新的时间点尝试不同的干预措施。

（好主意！需要 o1-pro 才能实现:)

实验成果：一个完全表征的时间路线图，将抑制线索的引入与 T 细胞功能衰退联系起来。确定至少两个或三个“干预窗口”，及时治疗可防止下一阶段的衰竭。

证明时间校准的干预措施可以维持 T 细胞活性和肿瘤清除潜力，持续时间比静态治疗方案长得多。

为什么时间方面至关重要：疲劳的动态性质：T 细胞衰竭并不是静态的；它是慢性刺激和累积抑制信号的结果。了解时间轴不仅让我们知道哪些信号会导致 T 细胞衰竭，还能让我们知道这些信号何时最具破坏性。

模拟肿瘤进化：肿瘤会随着时间的推移而进化，并采用新的免疫逃避机制。时间模型反映了这一进化过程，使治疗计划能够预测肿瘤的下一步行动。

优化干预效果：干预措施实施过晚可能会失败，因为表观遗传变化已将 T 细胞锁定在衰竭状态。同样，干预措施实施过早也可能不必要，或可能导致过度激活和毒性。

适时干预可优化效果和安全性。细化和个性化：时间路线图有助于将这些发现转化为临床相关的策略。我们可以设想针对特定患者的时间表，其中计算模型可以预测疲劳的发生，指导实时治疗调整

（类似于免疫疗法“精确调度”）。

我没什么可补充的了！我向你致敬 o1-pro！

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