维生素D与哮喘：显著降低哮喘幼儿C反应蛋白和中性粒细胞炎症指标

研究采用7个月内两次口服10万国际单位大剂量维生素D3联合每日400国际单位维持剂量的方案，结果显示每10纳摩尔每升的25-羟基维生素D升高可减少0.16×10⁹个每升的中性粒细胞。

维生素D组C反应蛋白平均降低3.154毫克每升，中性粒细胞降低0.657×10⁹个每升，效果在基线炎症水平较高的儿童中更为明显。这表明维生素D可能主要通过调节中性粒细胞炎症通路来改善哮喘控制。

维生素D对哮喘幼儿炎症指标的影响研究：随机对照试验的探索性分析

该研究发表于《美国过敏、哮喘与免疫学学院年鉴》（Annals of Allergy, Asthma & Immunology），这是过敏与免疫学领域的权威同行评审期刊。研究团队来自加拿大蒙特利尔大学、圣贾斯汀大学健康中心等多个顶级医疗机构，第一作者Asmae El Abd博士获得加拿大卫生研究院和魁北克健康研究基金会资助。研究经费由加拿大卫生研究院通过严格的同行评审程序提供（基金号153252），维生素D制剂由Euro-Pharm International Canada Inc.捐赠但未参与研究设计或数据分析。

为什么科学家盯上了维生素D和哮喘的关系

医生们对维生素D和哮喘的关系这么感兴趣，背后有一个很现实的临床问题。哮喘在小朋友身上特别常见，加拿大每十个孩子里就有一个被哮喘困扰。
这些小家伙一感冒或者被病毒感染，哮喘就容易发作，喘不上气来，咳嗽不停，晚上睡不好觉，家长也跟着整夜睡不着。

传统的治疗方法主要是用吸入激素来控制气道炎症，但很多家长听到激素两个字就头皮发麻，担心影响孩子生长发育，担心长期使用有副作用。家长希望能找到更安全的辅助治疗方法，最好是天然的、便宜的、副作用小的东西。维生素D作为一种维生素，晒太阳就能合成，药店买一瓶也没多少钱，自然成了研究的热点。

之前的一些研究确实提示维生素D可能有抗炎作用。比如2024年一个包含了13个随机对照试验的荟萃分析发现，维生素D补充能增加哮喘患者血液里的抗炎细胞因子白介素10的水平。另一个系统综述也发现，血液里25-羟基维生素D水平越高的人，体内的促炎指标就越低。但这些研究主要针对学龄儿童和成年人，针对1到5岁学龄前儿童特别是病毒诱发哮喘这个特殊群体的研究少得可怜。这群孩子年龄太小，根本没法配合做肺功能检查，医生也没法直接测量他们气道里的炎症程度。

你想啊，让一个两岁的娃娃用力吹气做肺功能测试，那不是开玩笑吗。所以研究人员想到了一个聪明的办法，通过抽血来检测血液里的炎症指标，因为这些指标能从侧面反映肺部的炎症状况，血液采样只需要扎一针，孩子哭两声就完事了。

血液里的炎症指标都有哪些门道

C反应蛋白是最常用的全身性炎症标志物。只要身体哪里发炎了，不管是肺还是扁桃体还是阑尾，肝脏就会开始大量生产C反应蛋白释放到血液里。这个指标特别敏感，感染或者炎症发生后几个小时就能升高，炎症消退后很快又降下来。中性粒细胞是一种白细胞，占所有白细胞的百分之五十到七十，是身体里的特种部队。当细菌或者病毒入侵时，中性粒细胞会第一时间冲过去，释放各种杀伤性武器，把病原体干掉。但问题在于，这些杀伤性武器有时会误伤友军，损伤自己的组织。在病毒诱发哮喘的情况下，中性粒细胞大量聚集到气道，释放的那些酶和自由基在杀死病毒的同时也会损伤气道黏膜，让气道变得更敏感，更容易痉挛。嗜酸性粒细胞则主要对付寄生虫和过敏反应，在过敏性哮喘中这个指标会显著升高，很多人把嗜酸性粒细胞当作过敏性哮喘的标志物。淋巴细胞是免疫系统的主力军，负责产生抗体和杀死被病毒感染的细胞，在慢性炎症中淋巴细胞也会发生变化。

医生们还发明了两个组合指标来更敏感地反映炎症状态。中性粒细胞与淋巴细胞的比值，如果这个比值升高，说明中性粒细胞相对增多或者淋巴细胞相对减少，往往提示急性炎症或应激反应。嗜酸性粒细胞与淋巴细胞的比值，这个比值升高提示过敏或寄生虫感染。免疫球蛋白E则是过敏反应的关键分子，过敏性哮喘的孩子这个指标通常会特别高，有时能比正常孩子高出几十倍甚至上百倍。这些指标都有各自的临床意义，组合在一起就能更全面地评估一个人的炎症状态和免疫状况。研究人员这次把这些指标全测了一遍，想看看维生素D到底影响哪些通路，不影响哪些通路。

这个研究是怎么设计的

研究人员从2018年10月到2022年2月期间，在加拿大的九个医疗机构招募了236个1到5岁的哮喘幼儿。这些孩子有个共同特点，他们的哮喘主要是由病毒感染诱发的。什么意思呢，就是平时好好的，但只要一感冒或者上呼吸道感染，鼻子流鼻涕嗓子疼，过一两天哮喘就开始发作，咳嗽喘息呼吸困难。在过去一年里，这些孩子平均需要使用2次以上的口服激素来治疗急性哮喘发作，有些人甚至住了院。这说明他们的哮喘属于中度到重度，光靠日常的吸入激素控制得不够好。研究人员把这些孩子随机分成两组，每组118人，一组给维生素D，一组给安慰剂。两组孩子在年龄、性别、体重、哮喘严重程度、用药情况、社会经济地位等方面都差不多，这样比较起来才公平。

这些孩子有一个很有意思的特点，他们的日常维生素D摄入量普遍不足。研究人员做了一个一周的食物频率问卷，算出来这些孩子每天从饮食和补充剂中获得的维生素D中位数只有243到275国际单位。而加拿大卫生部的推荐量是每天400国际单位，一岁以上的孩子每天要600国际单位。这些孩子连推荐量的一半都没达到。结果就是大概一半的孩子血液里的维生素D水平不够，低于每升75纳摩尔每升这个理想值。这就给研究提供了一个很好的基础，如果这些孩子本来就维生素D充足，你给他们额外补充也看不出什么效果，就像给一个吃饱了的人再塞饭，人家根本不想吃。但这些孩子本来就缺，补充的效果就会很明显。

维生素D的给药方案有多猛

维生素D的给药方案设计得非常巧妙，也很猛。维生素D组的孩子在开始研究时先口服一次10万国际单位的大剂量维生素D3。10万国际单位是什么概念呢。普通维生素D补充剂每粒是400到1000国际单位，10万国际单位相当于一次性吃100粒到250粒。这还不是最猛的，3个半月后这些孩子再口服一次同样10万国际单位的大剂量。同时每天还要喝400国际单位的维生素D滴剂，就像喝糖水一样每天喝一点。这种大剂量加小剂量维持的方案总共给了大约30万国际单位的维生素D。而安慰剂组的孩子则喝外观完全一样的假药和假滴剂，颜色、味道、包装都一模一样。所有人包括孩子、家长、医生、研究协调员都不知道自己吃的是真药还是假药，这叫三盲设计。为什么要搞得这么复杂。因为如果家长知道自己孩子吃的是真药，他们可能会在照顾孩子时更用心，或者在记录症状时更乐观，这些心理作用会干扰结果。

研究持续7个月，中间在3个半月时抽一次血，结束时再抽一次血。研究人员测量血液里的25-羟基维生素D水平来确认维生素D真的进到身体里了。25-羟基维生素D是维生素D在血液中的主要存在形式，半衰期大概2到3周，能很好地反映近期的维生素D摄入情况。同时测量C反应蛋白和血细胞计数等炎症指标。为了保证测量质量，血液样本的处理非常规范，血清样本在零下80度的冰箱里保存，统一送到中心实验室检测，所有检测都做了质量控制，变异系数都在可接受范围内。对于低于检测下限的C反应蛋白和免疫球蛋白E值，研究人员用了统计方法进行估算，而不是简单地当作零处理，这样能避免信息损失。

维生素D真的补进去了吗

维生素D补充的效果非常明显，这让研究人员松了一口气。如果补了半天血液水平没变化，那后面的分析就全白费了。维生素D组的孩子在3个半月时，血液里的25-羟基维生素D水平比安慰剂组平均高出23.50纳摩尔每升。到7个月结束时，这个差距仍然保持在22.11纳摩尔每升。这说明两次大剂量加每日维持的方案确实有效地提高了孩子们的维生素D水平，而且效果能持续整个研究期间。相比之下，安慰剂组的维生素D水平在7个月内基本没怎么变化，甚至还略有下降，可能是因为冬天阳光照射减少，而他们又没有得到补充。这个结果也证实了研究方案的有效性和依从性，孩子们确实把药吃进去了，不是偷偷吐掉了或者没按时吃。

但有趣的是，虽然维生素D水平升高了，研究人员却没有发现维生素D水平和C反应蛋白之间存在显著的关联。也就是说，单纯看某个时间点上谁维生素D高谁C反应蛋白低，把所有人的数据混在一起分析，这种关系并不明显。这让一些相信维生素D有抗炎作用的人可能会有点小失望。不过别着急，后续的纵向分析还有大惊喜。这个现象其实在医学研究中很常见，横断面分析看的是人与人之间的差异，而纵向分析看的是每个人自身随时间的变化。人与人之间的差异可能被很多不可测量的因素干扰，比如遗传背景、生活方式、其他营养状况等。但每个人自身的变化就比较干净，因为这个人从研究开始到结束，那些固定的因素比如基因、性别、生活环境基本没变，所以看到的变化更可能归因于干预措施。

C反应蛋白的惊喜发现

虽然横断面分析没看到关联，但纵向分析却发现了非常有趣的现象。当研究人员把时间因素加进去，看每个人从开始到结束的变化时，维生素D补充组的C反应蛋白下降幅度明显大于安慰剂组。调整了年龄、性别、体重、用药情况、抽血季节、社会经济地位等可能的干扰因素后，维生素D组平均多降低了3.154毫克每升的C反应蛋白。这个效果的大小用统计学术语说是中等偏大的效果，科恩d值为负0.68，比之前在其他呼吸道疾病研究中看到的维生素D效果还要明显。在敏感性分析中，只保留那些三个时间点都有C反应蛋白数据的完整病例，结果依然稳健，调整后的效应是负3.933毫克每升，置信区间不跨过零，说明结果不是偶然发生的。

更有意思的是，效果的大小跟孩子开始时的炎症水平密切相关。研究人员把基线C反应蛋白小于5毫克每升的定义为低炎症组，大于等于5毫克每升的定义为高炎症组。结果发现，那些一开始C反应蛋白就比较高，超过每升5毫克的孩子，维生素D补充带来的降低效果特别显著，平均降低了16.923毫克每升。而那些一开始C反应蛋白就很低的孩子，虽然也有降低，但只降低了2.349毫克每升。这两组之间的交互作用P值小于0.0001，说明差异非常显著，不是偶然发生的。这就引出了一个很有意思的假设。维生素D主要是在身体已经有明显炎症时才能发挥抗炎作用，就像灭火器只有在着火时才派上用场，没着火时你拿着灭火器也看不出什么效果。或者另一种解释是，那些本来C反应蛋白就很低的孩子，已经低到不能再低了，存在一个地板效应，你再怎么降也降不下去了。

中性粒细胞的关键发现才是真主角

中性粒细胞这个指标给了研究人员一个更大的惊喜。首先在关联分析中，研究人员发现25-羟基维生素D水平和中性粒细胞计数之间存在显著的负相关。每增加10纳摩尔每升的25-羟基维生素D，中性粒细胞就会平均减少0.16乘以10的9次方个每升。这个关系在调整了所有可能的干扰因素后依然成立，置信区间完全不跨过零，从负0.027到负0.005。更让人兴奋的是，维生素D补充组的中性粒细胞下降幅度也明显大于安慰剂组。在7个月的研究结束时，维生素D组的中性粒细胞比安慰剂组多降低了0.657乘以10的9次方个每升。这个效果同样在那些一开始中性粒细胞就偏高的孩子身上更明显。一开始中性粒细胞超过每升5乘以10的9次方个的孩子，维生素D补充后平均降低了2.183乘以10的9次方个每升，而正常水平的孩子只降低了0.196乘以10的9次方个每升，这个差异在统计上不显著，交互作用P值为0.011。

这个发现为什么重要到能让研究人员在讨论部分写了好几段。因为传统上人们认为哮喘主要是嗜酸性粒细胞和免疫球蛋白E驱动的过敏反应，所以治疗也主要针对这个通路，用吸入激素来抑制过敏炎症。但实际上有一部分哮喘患者，特别是那些由病毒感染诱发哮喘的孩子，他们的炎症类型可能更偏向中性粒细胞炎症，而不是典型的嗜酸性粒细胞炎症。中性粒细胞在对抗病毒感染时会大量聚集到气道，释放一些破坏性的酶和活性氧自由基，这些物质在杀死病毒的同时也会损伤气道组织，导致气道屏障功能受损，气道平滑肌更敏感，更容易在受到刺激时痉挛。维生素D能降低中性粒细胞水平，说明它可能通过调节这种中性粒细胞主导的炎症通路来发挥作用。这个机制跟传统的激素治疗不同，意味着维生素D可能为那些对激素不敏感或者家长不愿意用激素的家庭提供一个新的辅助治疗选择。

哪些指标没看出效果反而更有意思

嗜酸性粒细胞和免疫球蛋白E这两个传统哮喘炎症指标在这次研究中没有表现出跟维生素D有啥关系。不管是从关联分析看还是从补充效果看，维生素D都没能显著改变这两个指标。研究人员用广义估计方程分析了嗜酸性粒细胞，调整后的贝塔值是负0.001，95%置信区间从负0.002到0.000，包含零。免疫球蛋白E的贝塔值是负3.30，置信区间从负6.98到0.38，也包含零。这跟之前一些研究的结果不太一样，之前有些研究发现维生素D能降低过敏儿童血液中的免疫球蛋白E水平。为什么这次没看到效果呢。研究人员在讨论部分给了几个很有意思的解释。

第一个解释跟这些孩子的哮喘诱因有关。虽然大部分孩子有特应性体质，就是说他们容易过敏，皮肤点刺试验或者过敏原特异性免疫球蛋白E检查可能是阳性的，但他们的主要哮喘诱因还是病毒感染，不是花粉、尘螨、猫毛这些过敏原。病毒感染诱发哮喘的炎症通路跟过敏原诱发哮喘的通路有所不同。前者更依赖中性粒细胞和先天免疫系统，身体识别病毒上的一些保守结构，快速启动炎症反应，这个反应几个小时就开始了。后者更依赖嗜酸性粒细胞和适应性免疫系统，需要抗原呈递细胞把过敏原呈递给T细胞，T细胞再激活B细胞产生免疫球蛋白E，整个过程需要好几天。维生素D可能主要影响先天免疫系统，对适应性免疫的影响有限。

第二个解释跟这些孩子的年龄有关。这些孩子只有1到5岁，他们的免疫系统还在发育中，特别是适应性免疫系统还没完全成熟。新生儿的免疫系统以先天免疫为主，随着接触各种抗原，适应性免疫逐渐发育成熟。嗜酸性粒细胞和免疫球蛋白E属于适应性免疫的组成部分，而中性粒细胞属于先天免疫的组成部分。维生素D对这两套系统的影响可能不一样。第三个解释是研究方法的问题，研究人员只测了总免疫球蛋白E，没有测过敏原特异性的免疫球蛋白E。总免疫球蛋白E受很多因素影响，比如寄生虫感染、某些药物、遗传因素等，不如特异性免疫球蛋白E那样能准确反映过敏状态。

淋巴细胞和相关比值也没变化

淋巴细胞、中性粒细胞与淋巴细胞的比值、嗜酸性粒细胞与淋巴细胞的比值这些指标也没发现有啥变化。淋巴细胞的分析结果是贝塔值负0.006，置信区间从负0.013到0.001，包含零。中性粒细胞与淋巴细胞比值的贝塔值是负0.003，置信区间从负0.007到0.001。嗜酸性粒细胞与淋巴细胞比值的贝塔值是0.000，置信区间从负0.001到0.000。这说明维生素D的主要作用目标似乎是中性粒细胞本身，而不是通过改变淋巴细胞的数量来间接影响炎症。这个发现让研究的结论更加聚焦，维生素D可能是一个相对特异的中性粒细胞调节剂，而不是一个广谱的抗炎药物一锅端。这种特异性其实是个好事，说明维生素D的作用机制比较明确，副作用可能也更少。如果一个药物什么炎症指标都降，那它可能会干扰正常的免疫功能，让身体对付感染的能力下降。

研究人员还做了一个很有意思的事，他们计算了同时有C反应蛋白和中性粒细胞数据的106个孩子中，有多少人两个指标都高，有多少人至少有一个高。结果发现只有5个孩子，占4.7%，两个指标都高。有27个孩子，占25.8%，至少有一个指标高。这个数据说明C反应蛋白升高和中性粒细胞升高虽然有关联，但不是完全重叠的，它们反映了炎症的不同方面。C反应蛋白更偏向全身性的、非特异性的炎症信号，而中性粒细胞更偏向感染或组织损伤相关的急性炎症反应。维生素D能同时降低这两个指标，说明它可能作用于炎症通路的上游或者多个节点。

这项研究有什么局限

这项研究虽然设计严谨结果有趣，但也有一些地方需要注意，研究人员在论文里非常坦诚地列出了这些局限。最大的问题是很多孩子没能完成所有时间点的血液检测。236个随机分组的参与者中，只有174个提供了可用于C反应蛋白分析的血液样本，只有110个提供了可用于血细胞分析的样本。主要原因有两个，一个是新冠疫情导致的封锁和限制，占了37.7%，另一个是家长或孩子中途退出，占了23.0%。那么多数据缺失有可能导致选择偏倚，就是说完成研究的孩子可能跟没完成的孩子在某些方面不一样，比如病情更轻的或者家长更配合的更容易完成研究，这样结果就不能代表所有哮喘孩子。

不过研究人员对比了有数据和没数据的孩子，发现除了特应性体质的比例外，其他基本特征包括年龄、性别、肤色、体重指数等没有显著差异。特应性体质在有数据的孩子中占78.8%，在没有数据的孩子中只占50.0%。这个差异可能会影响结果，因为特应性体质的孩子可能有不同的炎症特征。另外，疫情导致的缺失很可能是随机发生的，哪个人感染了新冠，哪个地区封城了，这些跟研究干预没有关系，所以对结果的影响可能有限，不会系统地偏向维生素D组或安慰剂组。

血常规检测在不同医院用的机器不完全一样。虽然都用了主流品牌的血细胞分析仪，但型号可能不同，这可能会引入一些测量误差。不过研究人员在统计分析时调整了医院这个因素，尽可能减少了不同仪器带来的影响。还有一个更根本的问题，血液里的炎症指标不一定能完全反映肺部的炎症状况。气道里的炎症和血液里的炎症虽然有关联，但不是一回事。有些炎症分子可能被困在气道里出不来，有些可能在血液里被快速清除，有些可能只在局部起作用不会进入血液循环。所以在血液里看到的效果不一定能直接推想到气道里，最终还是要看临床结局比如哮喘发作次数、住院次数这些硬指标。

研究期间发生的其他事件会影响结果吗

研究期间孩子可能会发生上呼吸道感染、哮喘急性发作，或者需要使用急救药物包括口服激素，这些事件都会影响炎症指标的水平。比如说一个孩子感冒了，他的中性粒细胞和C反应蛋白肯定会升高，跟维生素D没关系。但研究人员没有调整这些因素，为什么。因为它们在随机分组之后发生，调整它们可能会引入新的偏倚。举个例子，如果维生素D真的能减少感染次数，那么感染导致的炎症差异就是维生素D治疗效果的一部分，不应该被调整掉。如果强行调整，就相当于把维生素D的好处给抹杀了。这跟调整基线变量不同，基线变量是在随机分组之前就存在的，不会受干预措施影响，调整它们可以增加统计效力。但随机分组后发生的变量，特别是那些可能受干预措施影响的变量，调整它们往往会带来麻烦。

研究人员在统计分析时还有一个没有解决的问题。他们测试了多个炎症指标，但没有对多重比较进行正式调整。什么意思呢。如果你只测一个指标，看到P值小于0.05就宣布有统计学意义，犯错误的概率是5%。但如果你测20个指标，即使所有指标其实都没效果，也有很大概率至少有一个指标的P值会小于0.05，这就是多重比较问题。研究人员测了C反应蛋白、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞与淋巴细胞比值、嗜酸性粒细胞与淋巴细胞比值、免疫球蛋白E这7个指标，还做了分层分析，还做了交互作用分析，总的比较次数超过20次。在这种情况下，P值小于0.05的发现应该被看作探索性的、需要进一步验证的，而不是决定性的结论。研究人员自己也承认了这一点，说这些发现应该被谨慎解释，不能作为临床决策的最终依据。

这个结果能推广到所有哮喘孩子吗

这项研究的结果可能不适用于所有哮喘孩子，有几个重要的限制条件。

第一个限制是哮喘的诱因。这些孩子的哮喘主要是由病毒感染诱发的，不是由过敏原诱发的。如果您的孩子一接触猫毛、花粉、尘螨就哮喘发作，那这个研究的结果可能不适用。

第二个限制是维生素D的基础水平。这些孩子日常维生素D摄入量很低，大约一半的孩子维生素D水平不足。如果您的孩子本来就每天喝配方奶或者吃维生素D补充剂，维生素D水平充足，那再额外补充可能看不出什么效果。

第三个限制是年龄。这些孩子只有1到5岁，是学龄前儿童。如果您的孩子已经上小学了，6岁以上，那这个研究的结果能不能直接套用还不一定。学龄前儿童和年龄较大的儿童在维生素D代谢、免疫系统发育和调节、哮喘病理生理方面都有差异。

加拿大的纬度在北纬43度到49度之间，相当于中国东北的哈尔滨到内蒙古满洲里。这些地方冬春季阳光照射不足，人体通过晒太阳合成的维生素D很少，所以人群普遍存在维生素D不足的问题。

如果您的孩子住在低纬度地区，比如广东、广西、海南，一年四季阳光充足，每天出去晒半小时太阳就能合成足够的维生素D，那这个研究的结果可能也不适用。

此外，研究中的维生素D干预方案是大剂量冲击加每日维持，总剂量30万国际单位。这个剂量远远超过常规推荐量，普通家长不应该自行给孩子使用这么高的剂量。

维生素D是脂溶性的，过量摄入可能在体内蓄积导致中毒。维生素D中毒的表现包括高钙血症、恶心呕吐、食欲不振、便秘、体重下降，严重时可能导致肾损伤和心律失常。安全第一，在医生指导下使用。

最终结论和未来方向

这项探索性分析告诉我们，在1到5岁病毒诱发哮喘的学龄前儿童中，大剂量维生素D补充能够显著降低血液里的C反应蛋白和中性粒细胞水平，但对嗜酸性粒细胞和免疫球蛋白E没啥影响。这个发现提示维生素D可能主要通过调节中性粒细胞介导的炎症通路来发挥作用，而不是传统认为的嗜酸性粒细胞通路。考虑到这些孩子的哮喘主要由病毒感染诱发，而病毒感染主要激活的是中性粒细胞炎症反应，这个发现就特别有道理。