为什么你的免疫系统需要一张纸条？一人一苗：个性化癌症疫苗的真相与谎言！
打疫苗防感冒，那打疫苗防癌症呢？
你身体里每天都有细胞在“造反”。它们改改自己的基因，然后开始乱生产一些奇奇怪怪的蛋白质。你的免疫系统里有种巡逻兵，叫T细胞，它们的工作就是敲门检查：你这细胞看着不太对劲啊，自觉点，自己了断吧。绝大多数造反细胞还没来得及搞出大名堂，就被这样干掉了。
但有时候巡逻兵没注意到。造反细胞就发展成了真正的癌症。那怎么办？科学家想了个主意：给免疫系统递个纸条，上面写着“注意这个坏蛋”。把癌细胞特有的那种蛋白质提取出来，加上一个信号标记说“这是真威胁”，然后注射进身体。树突状细胞会捡起这个信号，送到淋巴结里展示给T细胞看。T细胞一看，怒了，冲出去找这个源头。源头就是癌症。
这个想法听起来很简单对吧？但过去四十年，人们试了各种办法做癌症疫苗，大多数都失败了。这行当挺惨的。我聊过不少搞生物的人，他们普遍的感觉是：“癌症疫苗不管用，对吧？”连没碰过这领域的人都这么说。研究人员当然会讲一些细节，说事情没那么绝对，但结论很清晰：这东西太难了。不是没人试，试了无数回，每次结果都让人越来越灰心。
不过最近空气里有点不一样的味道。你要是仔细感受，也能感觉到。癌症疫苗这行突然有了点乐观情绪。也许整个癌症领域都乐观起来了。各种故事让很多人心里燃起了火苗，大家都盯着这儿看。时机到了吗？我们终于走到这一步了吗？真正的癌症疫苗要来了吗？
可能吧。但咱们别太激动，先把科学搞清楚。
免疫系统看癌细胞，到底在看什么
咱们得想想T细胞到底看到了什么。当T细胞去敲异常细胞的门时，它们看到的不是细胞里乱飘的异常蛋白质。它们看到的是一小段一小段的肽，被展示在细胞表面，装在一类叫MHC的分子上。你可以把MHC理解成一个橱窗，展示着细胞内部正在发生什么的速报。你身体里每个细胞都在不停地把自己蛋白质的样本切碎，把切出来的肽段放在MHC上展示。
如果一个肽段没被放上MHC，T细胞就看不见它。如果放上去了，而且这个肽段来源的蛋白质发生了突变，那展示出来的肽段看起来也会很不一样。所以，也许你想要的疫苗成分不是随便一种癌细胞蛋白质，而是那些只在癌细胞上出现、并且确实被展示在MHC上的肽段。
过去用“肿瘤相关抗原”做的疫苗，用的也是会被MHC展示的肽段。但肿瘤相关抗原只是跟癌症有关联，并不是癌症独有的。你的身体里几乎不存在能对这种疫苗产生反应的T细胞，因为在你小时候，免疫系统学习阶段就把所有会攻击自身组织的T细胞都清理掉了。这叫“中枢耐受”。所以针对自身抗原的疫苗，激起的免疫反应非常弱。
但还有另一种癌细胞肽段，是你的免疫系统从没见过的。癌细胞乱改自己的基因，会产生点突变。有些突变落在编码蛋白质的区域，就会产生稍微改变了的肽段。这些肽段也会被切碎、装到MHC上展示出来。有时候癌细胞突变得太厉害，以至于它表面的肽段跟正常版本已经完全不像是同一个东西了。
这种因为基因乱改而产生的、被展示在MHC上的改变了的肽段，叫做“新抗原”。新抗原是制造癌症疫苗最天然的选择。它们被展示在MHC上，而且理论上，能识别它们的T细胞库是完整无缺的，因为当免疫系统学习“什么该忽略”的时候，这些新抗原还不存在呢。
当然，实际操作就麻烦了。有用的新抗原是你这个肿瘤独有的，意味着每个癌症患者走进门，我们都得给他量身定制一款新疫苗。
怎么找到这些独一份的新抗原
到今天为止，有两种方法能找到这些超独特的新抗原，放进癌症疫苗里。
第一种是直接抓取新鲜肿瘤细胞MHC上正在展示的东西。这项技术叫“免疫肽组学”。你把MHC复合物从细胞表面抓下来，用质谱仪跑一遍，识别出表面上所有现存的肽段。这是最真实的“现场情况”。但很少有人这么做。因为这需要大量冷冻保存的肿瘤样本，而且即使这样，由于样本噪音，你往往只能回收实际免疫肽组的一小部分。这不可能是常规临床操作，哪怕对最有钱的癌症患者也做不到——需要的肿瘤大小太“苛刻”了，而且冷冻保存这种储存方式本身就不常见。
第二种，也是常见得多的路径，是给肿瘤测序，然后预测哪些肽段会被MHC展示。具体说，就是把你从肿瘤上测到的序列，跟患者正常细胞的序列比对，找出突变。每个落在蛋白质编码区的突变，你都能构建出突变的蛋白质序列。然后你在突变位置周围滑动一个窗口，生成所有可能的短肽，长度通常在8到11个氨基酸之间。
一个点突变，你会得到大概30到40个候选肽段。一个肿瘤如果有几百个突变，你就会得到几千个候选肽段。这给了你一个清单，上面是理论上细胞可能会展示的突变肽段。下一步呢？
你得知道一段肽要最终被放上MHC展示，中间要经过大约四个步骤。但这些步骤都很难直接研究。一个绕开麻烦的办法是用一个更容易研究的替代指标：候选肽段能不能跟MHC物理结合？注意，能结合不代表一定会被展示，但这算是个有用的筛选条件。必要条件，但不是充分条件！
但你可能会问：干嘛要费劲筛选？为什么不搞个“全都要”，把几千个候选肽段都塞进疫苗里？只要有一个中奖就行啊。激进一点又没什么坏处。
很可惜，激进是有坏处的。
免疫优势：为什么塞多了反而坏事
有一个概念叫“免疫优势”。意思是当你给免疫系统喂一堆抗原时，最终的T细胞反应会集中在一小撮“赢家”身上，剩下的抗原要么被忽略，要么产生的反应弱到可以忽略不计。为什么某个肽段能赢？这取决于新抗原的丰度、T细胞前体的频率、树突状细胞处理抗原的速度，以及其他一大堆因素。到今天我们也基本没法单从新抗原序列就预测出谁是赢家。
你能预测的是：肯定会有赢家。但你没法保证赢家是你想杀死的那个肿瘤细胞上真正展示的肽段。所以如果你往疫苗里塞了几千个候选，免疫系统很可能挑中一个根本不重要的，真正的要害反而被忽略了。
这就像你给AI提示词，写多了要求，它反而忽视了，注意力转移，如同你给孩子说话，如果不言简意赅，他就走神一样，这是智能本身特点，因为需要导航的算法太复杂，智能无从选择，干脆忽视。
咱们回到筛选候选肽段这步。还得处理一件事。不仅新抗原因人而异，那个展示窗口——MHC——也是因人而异的。人类群体里有几千种不同的MHC类型，每一种对什么样的肽段能稳稳当当地坐在它里面，都有特定的化学偏好。比如HLA-A*02:01，这是欧洲血统人群里最常见的MHC等位基因，它特别偏好第2位是亮氨酸或甲硫氨酸、末端是亮氨酸或缬氨酸的肽段。HLA-B*07:02偏好第2位是脯氨酸。HLA-A*24:02偏好第2位是酪氨酸或苯丙氨酸、末端是苯丙氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。
复杂吧？
这问题天生就适合用机器学习来解。事实上过去二十五年也一直是这么干的。最早的方法就是把上面那些观察到的偏好做成“位置特异性评分矩阵”，一个查分表，给每个候选肽段打分，看它多尊重某个等位基因的已知口味。九十年代末的SYFPEITHI和BIMAS基本就是这个路数，效果出奇地不错。后来出现了像NetMHCpan和MHCflurry这样的泛等位基因模型，它们能从MHC分子本身的氨基酸序列里学习，因此能为那些只见过几次甚至从没见过的MHC类型预测肽段结合能力。
可惜，所有现有模型都有个根本问题。而且这个问题就算把模型推到理论极限也解决不了：它们只能根据“肽段+MHC等位基因”这个输入，预测一个“人群平均水平”上的展示概率。但这不等于那个肿瘤细胞上实际展示的东西。实际展示取决于肿瘤有没有转录那个源基因，它的抗原处理机器是不是还完好，或者其他完全不同的因素。光凭一个肽段序列和一个等位基因名字，这些东西根本看不出来！当然你可以把这些额外信息喂给模型，但这种模型今天还不存在。
现实世界里的癌症疫苗：理想很丰满
说了这么多理论，那建立在理论之上的癌症疫苗到底搞得怎么样？
九十年代末，GSK盯上了MAGE-A3。这东西是典型的肿瘤相关抗原，在黑色素瘤和肺癌里都高表达，但正常情况下只在睾丸里出现。睾丸是“免疫豁免”部位，所以人体不会像清理其他自身蛋白那样，把针对MAGE-A3的T细胞都清理掉。这种叫“癌-睾丸抗原”。GSK很兴奋，做了两个超大型的三期临床试验。一个是针对术后III期黑色素瘤，招了1300多人。另一个是早期非小细胞肺癌，招了2272人——这至今仍是最大的癌症疫苗临床试验之一。
两个试验结果都是阴性，没有一个患者亚组看起来受益，整个项目就被搁置了。
为什么连MAGE-A3这种“应该有用”的东西也没用？部分答案是基础的：MAGE-A3的表达可能不均匀、可能被癌细胞逃逸掉了，抗原呈递机器在晚期癌症里可能干脆就失灵了。但更大的问题是递送方式。药物开发里有个让人清醒的事实：很多绝妙的想法可能只是生得太早了，周围的技术树还没长起来。MAGE-A3就是这种情况。它是以重组蛋白的形式跟一个叫AS15的佐剂一起注射的。这两样东西在传染病疫苗里战绩辉煌，在当时是疫苗学的尖端技术。
但这根本不可能成功。你得理解传染病疫苗和癌症疫苗之间一个结构性的不对称。
免疫系统有两条胳膊。第一条制造抗体，专门结合不属于身体的东西，要么直接中和，要么打上标记让别人来清除。第二条派出杀伤性T细胞，在身体里到处检查别的细胞，看着不健康的就诱导它们自杀。抗体处理细胞之间的威胁。杀伤T细胞处理已经钻进细胞里的威胁，抗体够不着的地方。
当你给患者注射重组蛋白疫苗时，主要激起的免疫反应是抗体那条胳膊。这对很多传染病来说完全没问题。但对于那些病原体躲在细胞里的病——结核、疟疾、艾滋——必须出动杀伤T细胞那条胳膊。蛋白疫苗在这类病上挣扎了几十年。癌症也属于第二类。可惜两千年代初大家没搞明白这一点，所以蛋白版的MAGE-A3疫苗试了，以今天的眼光看，失败是注定的。
那如果用mRNA来递送MAGE-A3抗原呢？出于一些免疫学上的原因，这应该确实能激起正确的免疫反应，而且因为我们可以依赖适应性免疫系统比我们输注细胞疗法时更小心，交叉反应的风险也更低。你的直觉没错。BioNTech在2014年搞了一个一期试验，用mRNA编码了好几种癌-睾丸抗原的混合物，里面包括MAGE-A3，结果约四分之三的可评估患者产生了很棒的免疫反应。2024年，一个针对检查点抑制剂耐药的黑色素瘤的二期试验也报出了阳性结果。蛋白平台失败和它的继任者打出成功第一针之间，只差了大约十二个月！
那个项目后来被砍了，但这似乎更多是因为BioNTech手里还有一堆看起来更有前途的mRNA癌症疫苗，用的也是肿瘤相关抗原和癌-睾丸抗原。
新抗原疫苗的真实验证：胰腺癌的希望
更重要的是，BioNTech越来越意识到我们活在未来。下一代测序已经把肿瘤-正常对照外显子测序的成本降到了常规临床检测的水平，让“一人一苗”的新抗原疫苗真正变得可行，而且不用担心脱靶效应。更重要的是，整个癌症治疗的水平大大提高，尤其是2011年出现的检查点抑制剂。癌症疫苗帮你激起免疫反应，检查点抑制剂同时防止那些T细胞被关掉。到2010年代末，舞台已经搭好了。
2019年底，BioNTech、基因泰克和纪念斯隆凯特琳癌症中心做了一件非常勇敢的事。他们开始给患者注射BNT122，一种mRNA疫苗，编码最多20个患者特异性的新抗原，用脂质纳米颗粒递送。一共16个胰腺导管腺癌术后患者。为什么挑术后的？因为大约80%的胰腺癌患者术后会复发，希望在于一个足够强的癌症疫苗能清除手术后残留的癌细胞。
解释试验结果之前，先给点背景。第一，新抗原是用我之前讲的那个基因层面的流程找出来的，最后定了20个候选放进疫苗。因为没有用免疫肽组学（当然我们没法100%确定），这些候选其实是个有风险的赌注。第二，整个过程从手术到打针花了9到12周，这意味着癌细胞可能已经进化出了跟疫苗里用的新抗原不一样的变种。第三，胰腺癌本身就是个特别恶的毛病，已经嚼碎了很多看起来很有希望的药。
总之，BNT122被放在了一个最难出彩的位置。但如果它在这儿都能出彩，那在其他地方大概率也能。
2023年，出彩的迹象出现了。在这个三年随访里，16个患者中有8个对个性化疫苗产生了可测量的T细胞反应，另外8个没有。在8个有反应的人里，没有人复发，所有人都还活着。在8个没反应的人里，7个复发了，中位生存期13.4个月。这是癌症疫苗领域有史以来最干净的一个单篇证据，证明个性化新抗原疫苗确实能做一些实实在在的事，而且是在一个其他免疫疗法基本都败下阵来的疾病里做到的。
就在写这篇文章几周前的2026年AACR会议上，团队公布了六年随访数据。8个有反应的人里，7个还活着，没有复发。8个没反应的人里，2个还活着。
这真让人有点想掉眼泪。胰腺癌是肿瘤学里少数几个等于宣判死刑的病之一，手术通常也没法阻止它拿走它想要的东西。五年内复发概率80%。但对于那些免疫系统听了BNT122话的幸运患者，几乎所有人都扛住了。
为什么在别的癌种上又失败了
自然的问题是这个能不能推广。新抗原疫苗的范式在别的癌种上也能工作吗？
奇怪的是——从BioNTech其他临床项目来看——答案是响亮的“不能”。
同样的癌症疫苗设计流程，又跑了三个试验。2025年初，在一线转移性黑色素瘤里失败了。2025年中，在肌层浸润性膀胱癌术后辅助治疗里停滞了，因为“在安全性导入人群里观察到了安全性事件”。最后，2025年11月，BioNTech在三季度报告里披露，结直肠癌术后辅助治疗的试验在第一次中期分析时已经跨过了无效边界，虽然试验还在继续，“数据还不够成熟，无法对疗效做出可靠结论”。
所以，同一个日历年内，同一种疫苗制造了现代癌症疫苗史上可能最惊人的疗效信号，同时却在一线黑色素瘤上失败、在膀胱癌上暂停、在结直肠癌上触发了无效边界。
怎么回事？胰腺癌不是最难的吗？为什么反而在“更简单”的癌种上失败了？
咱们琢磨一下。如果你仔细看捣乱的胰腺癌细胞，会发现一件有趣的事。它们的肿瘤突变负荷通常极低——就是说癌细胞DNA里的突变数量很少。这通常是坏事，意味着免疫系统能抓住的新抗原更少，对免疫疗法的反应通常更差。但这反过来可能有个好处：如果草堆足够小，找针就更容易。所以也许免疫优势在高肿瘤突变负荷的癌症里是个更大的问题，选错了新抗原就全盘皆输，而在低肿瘤突变负荷的癌症里，你蒙对的概率反而更大。
换句话说，胰腺癌可能天生就特别适合癌症疫苗。这个说法对吗？未必。黑色素瘤应该是这里的反面典型，因为它以高肿瘤突变负荷著称。但BioNTech的方法在黑色素瘤上失败了，而另一个新抗原癌症疫苗领域的大成功故事——Moderna的癌症疫苗——恰恰在黑色素瘤上成功了。差别可能在于适用场景：Moderna是在术后防复发这个场景里测试的，而BioNTech是在转移性黑色素瘤患者里测试的，这根本是两码事，后者很可能远不适合癌症疫苗。
所以也许肿瘤突变负荷不重要，重要的是癌症疫苗用在哪个阶段？但等等，如果癌症疫苗按理说应该在术后辅助场景里管用，跟肿瘤突变负荷无关，那BioNTech在结直肠癌和膀胱癌术后辅助上的失败就很让人困惑了。那药按理说应该管用啊！
事情就是这么复杂。癌症疫苗领域整体也被同样的问题搞糊涂了。你看到的几乎每个试验结果都充满了混杂因素，要厘清每个结果到底意味着什么极其困难。佐剂用的是啥、有没有联用其他疗法、有没有用清淋预处理、患者对疫苗产生“免疫反应”到底是什么意思——所有这些在不同的试验里几乎都没法直接比较。对这些任意做出的决定进行天真的解读，会把你引向完全错误的结论。
打破第四面墙：那个胰腺癌试验真那么神吗
咱们回到BNT122，那个创造了奇迹的胰腺癌疫苗。有非常非常强的理由让我们事先就相信这疫苗不可能有效。为什么？因为它的新抗原鉴定流程很可能依赖测序，而不是免疫肽组学。我之前说过，这是个有风险的赌注，因为很可能这些新抗原没有一个被MHC展示，或者就算展示了，也没有免疫原性。但他们的赌注似乎赢了。
可真的赢了吗？是的，产生了“可测量T细胞反应”的患者，比没有反应的患者活得久得多。但“T细胞反应”到底是什么意思？意思是打完疫苗大约6个月后，我们能在你的血液里检测到能识别疫苗里那些肽段的T细胞。这是个很合理的定义。但你可能注意到这里有一点点偷换概念：这个定义也要求存在一个完整的T细胞库，而这点本身就很可能相当好地独立预测患者生存期。另一种可能是，胰腺癌患者本来就有一部分人会产生自然的免疫反应，而疫苗里的新抗原恰好跟这种自然反应里的新抗原高度重合。谁知道呢？
BioNTech没想骗谁。一期试验没有对照组、不关心疗效评估、不纠结严格因果关系，这非常正常。一个随机的二期试验已经在计划中，到时候我们能知道更多。我的意思是，关于这个试验有很多媒体报道，其中相当大一部分强烈暗示新抗原癌症疫苗真的快要成功了。也许确实是！但也许不是，至少有一些理由让我们相信反方观点。
在继续往下说之前，你可能会本能地问：为什么没人直接做免疫肽组学来鉴定真正的新抗原？这不明显是正路吗？是的，这很烦，需要对一种很难获取的肿瘤组织做质谱，但这些公司随随便便就能在临床试验上砸几千万几亿。为什么不给自己铺好路呢？
因为这真的太难了。前面没细说，但要用免疫肽组学看到有用的深度，你需要大约一亿个肿瘤细胞，或者一百毫克以上的湿肿瘤组织。就算你能弄到这么多肿瘤，质谱仪本身的灵敏度通常也低得惊人。在一项2022年的代表性研究里，研究人员对17个结直肠癌患者做了深度免疫肽组学，回收了近四万五千个独特的被展示肽段，从中鉴定出了两个突变产生的新抗原。其中一个还是你不用开机就能猜到的常见驱动突变。
在夹缝中求生的其他招数
从技术上讲，肿瘤相关抗原和新抗原覆盖了设计癌症疫苗的全部可能路径。剩下的就是介于两者之间的边缘情况：细胞类癌症疫苗和共享新抗原癌症疫苗。
细胞类癌症疫苗从今天看不是特别重要，但故事挺有意思。比如GVAX。流程是：取整个癌细胞——有时候是患者自己的肿瘤细胞，活检后培养扩增；有时候是异体的，从永生化前列腺癌细胞系里拿——改造这些细胞让它们分泌一种叫GM-CSF的东西，然后用辐射把它们弄死让它们不能再分裂，最后打回患者体内。GM-CSF会逼着树突状细胞来关注它们，树突状细胞把辐射碎片里随手可得的各种癌症相关抗原都吞了，然后免疫系统就开始猎杀带有这些抗原的癌细胞。最重要的是，没人需要知道这些抗原到底是什么！癌细胞和免疫系统自己跳舞。
这太有意思了。就像是个怪异的蒸汽朋克版的减毒活疫苗。背后的公司Cell Genesys融了好几亿美元，想在前列腺癌、胰腺癌等一系列适应症上开发这个概念。折腾了二十多年，搞了十好几个试验。没用。Cell Genesys在2009年倒闭了。为什么？很可能是免疫优势。让免疫系统“自己搞定”对病毒管用，因为病毒蛋白质数量少，而且全是外来的。一个癌细胞的蛋白质组极其庞大，其中绝大多数都是自身抗原。
但如果不提细胞类癌症疫苗时代的一个突破，就有点不公平了，因为它的一个近亲干成了不可能的事：获批了。Sipuleucel-T，商品名Provenge，是FDA唯一批过的治疗性癌症疫苗。它跟GVAX差不多是同样的零件。你把患者的白细胞分离出来，取出抗原呈递细胞，把一个前列腺的肿瘤相关抗原跟那个GM-CSF“快看我”信号钉在一起，然后把激活了的细胞打回患者体内。一个月打三次。所以你不是让免疫系统自己琢磨，而是直接给它你关心的精确底物：展示在抗原呈递细胞上的那个肿瘤相关抗原。2010年针对转移性去势抵抗性前列腺癌的三期试验发现，这疫苗把中位生存期延长了大约四个月，还行。
同时伴有一个奇怪的发现：它完全没有改变肿瘤大小，也没有改变PSA水平。这就有了2010年那篇好玩的文章《昂贵的前列腺癌新药以神秘方式起效》。据我所知，Provenge在幕后到底是怎么延长生存期的，至今还没搞清楚。它当然增加了T细胞浸润，但为什么没缩小肿瘤？不清楚！
但它获批了，这才是真正重要的。那为什么Provenge没成为这篇文章里一个胜利的篇章？因为每个疗程花费93000美元，生产起来极其耗时，而且两年之内就被口服药超越了。阿比特龙、恩杂鲁胺，从瓶子里倒出来就能提供差不多的生存获益，价格只是零头。Dendreon的市值在2010年获批那年冲到75亿美元，2014年申请破产。卖药是个苦生意！
共享新抗原：能做成“现货”吗
咱们说说共享新抗原疫苗。KRAS G12D是胰腺癌里最常见的KRAS突变，存在于大约40%的患者身上，在结直肠癌和肺癌里也占了相当比例。在有相关HLA等位基因的患者身上，同一个突变能产生同一个被展示的肽段。这在免疫学意义上是真正的新抗原：健康组织里没有这个突变肽段，中枢耐受没有清理掉能回应它的T细胞，免疫反应可以干净利落。但因为突变在成千上万的患者里一模一样，每次都展示在同样的MHC等位基因上，你可以只做一个疫苗，发给所有有正确突变和正确MHC等位基因的患者，就跟肿瘤相关抗原/癌-睾丸抗原疫苗一样。
到今天为止，KRAS这边的共享新抗原癌症疫苗还在推进中。Elicio的ELI-002是临床上走得最远的，初步迹象谨慎乐观：试验不断推迟读出数据，因为复发的人数比他们预期的少。但公司仍然不知道这是因为疫苗还是单纯运气好。关键分析已经从2025年底滑到了“2026年中”。
最有趣的问题是：能不能把这个规模放大？反复出现的驱动突变是有限的，常见的HLA等位基因也是有限的，把它们乘起来再滤掉那些实际不工作的配对，你会得到一个数量可控的预制疫苗库，足以覆盖今天相当一部分癌症患者。
可惜，很少有驱动突变像KRAS这么配合。咱们前面故事里的一个主角——Gritstone Bio，就是玩免疫肽组学的那个——就是个例子。除了搞一人一苗的新抗原疫苗，他们还有个专门针对共享新抗原的项目。他们做的版本是一个二十价抗原盒，里面装了KRAS、TP53、BRAF等基因的共享新抗原。
KRAS多少是个异类：单个反复出现的点突变，出现在一个肿瘤高表达的基因上，碰巧产生了一个新的MHC结合肽段，而免疫系统从来没耐受化过这个肽段，并且它还有免疫原性。大多数其他著名的驱动突变不是这样的。它们就算技术上能在MHC上展示，也不是有用的新抗原，因为源蛋白很少高表达，或者没有免疫优势，或者跟自身太像以至于激起的免疫反应根本不够用。
Gritstone在一个叫SLATE的一期试验里正好发现了这点。他们测试了那个二十价共享新抗原方法，发现其中一个低表达的新抗原——TP53——具有免疫优势，淹没了更靠谱的KRAS反应。他们重新配方成只有KRAS，重新命名为SLATE-KRAS，然后——前面说过——在成熟的二期数据出来之前就破产了。
将来会不会有真正的、现货型的癌症疫苗？时间会告诉我们！
尾声：空气里的乐观，该不该信
药物开发经常呈现一种狂热的特质：一个看起来很有希望的东西被发现，然后被一系列设计糟糕的后续试验碾成粉末，还没等任何人搞清楚到底发生了什么。这在癌症疫苗领域比任何地方都更真实。公平地说，这不是谁的错。很多变量是真的因为难以预测的方式而不确定；谁又能提前知道蛋白疫苗和mRNA疫苗会激起完全不同的免疫反应呢？
但看起来，尽管困难重重，事情在慢慢被搞清楚。虽然BNT122在胰腺癌里的结果有让我们怀疑的理由，但Moderna针对术后黑色素瘤的癌症疫苗结果几周前刚出来，看起来很可能是真的。那是个二期B试验，有随机化，样本量也相当大。验证性的三期试验已经招满了大约1089个患者，同样的癌种。我们得控制住别太早欢呼，因为二期看着好绝不代表三期也会好！记住，几周前我写的那个TIGIT狂潮也是基于一个“看起来很有希望”的二期，后面的三期没有一个成功。
不过还是有一个结构性的理由，让我们觉得癌症疫苗的现在跟过去几十年的彻底失败不一样。别忘了MAGE-A3不是个蠢主意；它只是太早了，是在周围技术树还没长起来之前下的一个聪明的赌注。从那时到现在，有三样东西落地了，是两千年代那些注定失败的大型蛋白疫苗试验的人手里没有的。下一代测序把肿瘤-正常对照外显子测序的成本压到了足够低，让给每个患者做定制疫苗成为可行。mRNA递送被证明能可靠地激起正确的免疫胳膊，而蛋白疫苗永远做不到。也许最重要的是，检查点抑制剂出现了，让癌症疫苗真正有机会帮助建立免疫反应。
这三样东西是癌症疫苗生长的土壤，而它们是在过去十几年里才陆续到位的。
但就算癌症疫苗最终真的开始管用，Moderna终于又搞到了一款重磅药，还有很多东西需要搞清楚。记住，癌症疫苗不是一种药，真的不是。它是一套制造流程，而这套流程里的相当一部分还在研发中。
比方说，如果所有癌症疫苗只能用来清除手术切除后残留的邻近癌细胞——也就是“术后辅助”场景——那也太遗憾了。早期癌症检测工具在进步，也许我们正慢慢进入一个大部分患者确实能用上这种手术的未来。但从今天来看，每年仍有几十万人死于转移性癌症，器官上长满了腐烂的病灶，世上没有任何手术能完全清除。免疫疗法是人类对抗这种恐怖的第一批工具之一。大剂量IL-2虽然猛到要把患者送进ICU，早在九十年代初就在一小部分转移性患者身上产生了持久的完全缓解。之后的检查点抑制剂革命，把转移性黑色素瘤——活着的记忆里还是一件可靠的死刑——变成了一种实实在在有一部分患者能多活十年以上的病。
免疫疗法证明了这件事是可以做到的，而这恰恰是癌症疫苗——尽管在术后辅助领域有了一些胜利——还远远没达到的标准。
为什么达不到？也许免疫激活还不够好，所以我们需要更会选新抗原。也许癌症疫苗的周转时间仍然太长，所以我们需要想办法加速。也许晚期癌症患者的免疫系统或肿瘤微环境已经崩坏到根本听不进去疫苗的指令，所以我们需要进入细胞疗法的领域，而那东西自己又有一堆问题。确实，还有很多工作要做，才能让癌症疫苗的潜力真正发挥出来。一个真真切切的癌症治愈方法即将到来，这不太可能。这东西很难，而且会继续很难。
但尽管还有这么多调整要做，空气里的那股乐观情绪还是值得注意。有史以来第一次，底层的技术机器已经成熟到足够让那个四十年前的原初想法——排除万难——最终工作了。
总结
本文系统梳理了治疗性癌症疫苗四十年的发展历程，从肿瘤相关抗原、癌-睾丸抗原到个性化新抗原疫苗，解释了为什么早期蛋白疫苗失败、mRNA疫苗为何带来转机。重点分析了BioNTech在胰腺癌中的突破性数据、在黑色素瘤和结直肠癌中的失败，以及Moderna在黑色素瘤中的积极结果。阐明了免疫优势、MHC结合预测、免疫肽组学等技术概念，并讨论了共享新抗原和细胞类疫苗等替代路径。
论文信息
原文标题：How to build a cancer vaccine, and whether they will work this time
作者：Abhishaike Mahajan
来源：www.owlposting.com
文章类型：综述/科普
核心贡献：整合癌症疫苗领域四十年的临床试验数据，解释从TAA到新抗原的技术范式转移