白藜芦醇激活SIRT1减少眼睛炎症，保护黄斑变性小鼠模型的视网膜免受氧化损伤。
亮点
- 小分子 SIRT1 激活剂保护 RPE 细胞免受 NLRP3 炎症小体激活和细胞死亡。
- 体内使用 SIRT1 激活剂治疗可抑制视网膜炎症并减少结构和功能恶化。
- 这表明SIRT1激活剂可能成为治疗视网膜变性的一种新治疗策略。
什么是黄斑变性？
年龄相关性的黄斑变性 (AMD) 是 50 岁以上人群视力丧失的主要原因。
黄斑变性的病因尚不清楚。
- 视网膜色素上皮 (RPE) 细胞的进行性功能障碍和最终丧失已被公认为 黄斑变性发病机制中的核心作用。
- RPE 细胞位于神经视网膜下方，是外层血视网膜屏障的重要组成部分。
- RPE 细胞的细胞退化会破坏神经元细胞的稳态，导致光感受器丧失和病情恶化
SIRT1
Sirtuin 1 (SIRT1) 是一种哺乳动物烟酰胺腺苷二核苷酸 (NAD + ) 依赖性脱乙酰酶，在调节多种生理和病理生理细胞活动中起着至关重要的作用，
- SIRT1 已被证明能够抑制血管内皮细胞中的 NLRP3 炎症小体活化，从而减少 pro-caspase-1 裂解和白细胞介素 (IL)-1β 分泌
- 在心肌细胞中，非特异性 SIRT1 激活剂白藜芦醇通过抑制 NLRP3 炎症小体活化来防止缺氧诱导的细胞凋亡。
- 在 RPE 细胞中，SIRT1 的过表达或白藜芦醇治疗可预防氧化应激诱导的衰老
- 在 NaIO 3诱导的视网膜变性小鼠中，SIRT1 表达增加与视网膜形态和功能的保留有关
SIRT1激活剂在保护视网膜色素上皮（RPE）细胞免受氧化和炎症损伤方面具有潜在的治疗效果。
研究表明，SIRT1激活剂能够抑制NLRP3炎症小体的激活，从而减少氧化应激引起的细胞损伤。
在体外实验中，SIRT1激活剂如SRT2104、CAY10602和白藜芦醇能够显著减弱H2O2诱导的ARPE-19细胞死亡、核仁应激反应和活性氧积累。这些激活剂通过降低NLRP3水平，抑制caspase-1的活化，减少IL-1β和IL-18的产生，从而发挥保护作用。SIRT1基因沉默会减弱这些激活剂对caspase-1活化和IL-1β产生的抑制效果。
在体内实验中，使用碘酸钠诱发的视网膜变性小鼠模型，SRT2104或CAY10602治疗能够显著改善视网膜功能并减少RPE细胞的丢失。这表明SIRT1激活剂在治疗与年龄相关性黄斑变性相关的RPE功能障碍方面具有潜在的应用价值。
此外，白藜芦醇作为一种SIRT1激活剂，已经在研究中显示出对视网膜神经节细胞轴突的保护作用，这可能通过调节SIRT1-JNK途径实现。白藜芦醇能够逆转缺血和再灌注损伤引起的RGC轴突的损伤，并通过增加SIRT1的表达以及减少JNK的磷酸化来实现这一保护效果。
综上所述，SIRT1激活剂通过抑制NLRP3炎症小体的激活，减少氧化应激和炎症反应，对RPE细胞具有保护作用，这为治疗年龄相关性黄斑变性等视网膜疾病提供了新的策略。