如果我们想延长寿命并逆转衰老，就必须认真对待。忘记神话。没有青春之泉。我们需要超越实用建议。健康的习惯只能起到有限的作用。如果我们想取得真正的进步，我们需要根据我们在细胞生物学方面学到的知识采取行动。
这个想法并不新鲜。近 10 年前，《细胞分子生物学》（2015；26：4524–4531）的一篇评论指出，细胞生物学研究一直在寻找衰老背后的各种过程：“衰老过程中的[细胞]健康……由细胞内的各个点控制，从细胞核开始，通过染色体结构/组织、转录调控和核输出/输入，向外延伸到蛋白质翻译和质量控制、细胞器的自噬循环、细胞骨架结构的维持，最后是细胞外基质和细胞外信号传导的维持。每个调节系统都从其他系统接收信息，从而形成复杂的调节相互作用来控制细胞的衰老。”
毋庸置疑，这些控制点也可能是干预点，即新疗法可以保持或恢复细胞健康，从而阻止甚至逆转衰老的点。目前有几种此类新疗法正在开发中。其中一些已经进入临床试验阶段。
在本文中，我们将介绍四种新的治疗方法。
- 第一种是基因表达变阻器，它涉及一种经过设计的可诱导腺相关病毒 2 型 (AAV2) 载体，该载体包含三种特定转录因子，能够上调或下调目标基因的表达。
- 第二种方法基于人体电图谱，这是一种非神经通信图，用于调节离子通道作为生物电信号的导管。
- 第三种是基于小分子药物的突触再生方法。
- 最后，第四种是新的抗衰老方法，即一种调节或逆转细胞衰老的方法。
表观遗传重编程
衰老有很多特征，不仅仅是‘磨损’。衰老背后有生物学过程，其中之一就是表观基因组的变化。表观基因组受到许多因素的影响，这些因素会改变甲基化状态而不会改变 DNA。通过使用表观遗传学修改 DNA 甲基化谱，我们可以改变基因表达。
Life Biosciences 致力于通过部分表观遗传重编程以及分子伴侣介导的自噬策略，实现细胞再生和与年龄相关的疾病。该公司的表观遗传学平台基于获得 2012 年诺贝尔生理学或医学奖一半的研究。这项研究由医学博士山中伸弥 (Shinya Yamanaka) 在京都大学和格拉德斯通研究所任职期间进行，他确定了四个因子（现称为“山中伸弥因子”），这些因子可以重新编程成熟细胞，使其具有多能性。
该公司还在哈佛大学研究员 David A. Sinclair 大卫辛克莱博士的研究成果的基础上，Rosenzweig-Lipson 指出，Sinclair 博士认为我们“只需要四个因子中的三个，就能让成熟、受伤或衰老的细胞恢复到更年轻的状态”。这三个因子分别是 OCT4、SOX2 和 KLF4，统称为 OSK。
Life Biosciences 利用其平台生产了一种名为 ER-100 的基因治疗候选药物，该药物使用 AAV2 载体并能够实现 OSK 因子的异位表达。ER-100 已在临床前进行了玻璃体内注射试验，用于治疗青光眼和非动脉炎性前部缺血性视神经病变等视神经病变。
“在基因治疗中，基因被永久改变，”Rosenzweig-Lipson 指出。“在我们的案例中，我们没有改变任何基因，我们表达了三种可诱导的转录因子，这样，我们可以关闭和打开基因来改变它们的表达水平。ER-100 是哈佛大学早期在眼睛和视网膜中使用的载体复合物。它在多种不同的青光眼模型中显示出疗效。我们已将其推进到下一步，并在非人类灵长类动物中测试了它的眼部疾病。我们预计明年将进行临床试验。”
该公司还瞄准了分子伴侣介导的自噬，这是一种生物过程，通常会从细胞中去除不需要的或降解的蛋白质，但会随着年龄的增长而减弱。Rosenzweig-Lipson 透露：“我们有一个分子伴侣介导的自噬药物化学发现项目，用于治疗神经系统疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病以及眼部疾病。”
绘制生物电图
就在你以为自己了解了所有的“组学”时，另一个组学出现了。新发现的组学之一是生物电组，它可能被证明是诱导再生和治疗疾病（包括衰老疾病）的关键。
生物电组是体内的一组通信网络，它将多细胞集合结合在一起，实现共同目标，维持组织和器官层面的完整性和健康，”初创公司 Morphoceuticals 的首席执行官 Jim Jenson 博士说。“它古老且高度保守，但在治疗用途上尚未得到充分开发。”
生物电极可以实现一种非神经认知形式，即通过调节离子通道来传输生物电信号。通过理解和操纵这些生物电模式，我们可以改写它们，用于治疗目前其他方式无法充分解决的许多疾病。可以治疗的疾病包括退行性疾病、器官衰竭和创伤。
生物电治疗的发展需要大量有关生物电信号的数据。例如，这些数据可以揭示组织类型之间以及正常状态和疾病状态之间的差异。
Jenson 表示，在建立图谱基础之后，公司将开始使用它来支持再生医学的开发。
创建生物电子图谱不仅有助于该公司推进自己的治疗候选药物，而且“还将开辟一个新的生物电子学领域，供其他公司在此基础上发展。”
再生突触
在正常衰老过程中，认知功能和记忆力会逐渐减弱。“大量数据表明，这种与年龄相关的功能衰退很大程度上是由于突触连接和功能的变化，而不是神经元损失，”Spinogenix 首席科学官 Peter Vanderklish 博士解释道。“我们还知道，突触损失是肌萎缩侧索硬化症和阿尔茨海默病等与年龄相关的神经退行性疾病的常见早期病理，这表明突触损失和功能障碍实际上可能是这些疾病早期病理和症状发作的驱动因素，而不仅仅是疾病进展的结果。”
目前，尚无获批的再生突触疗法来逆转这些疾病和其他类似疾病的病程。为什么？据 Vanderklish 称，“开发此类疗法如此困难的最大原因可能在于突触功能的复杂性及其背后的复杂分子过程。谷氨酸能突触尤其可以被视为整个身体中最复杂的亚细胞特化之一。”
为了解决这些复杂问题，该公司正在开发一流的突触再生小分子，这种小分子可以有效穿透血脑屏障，并能再生谷氨酸能突触以部分恢复功能。
“我们治疗神经退行性疾病和神经精神疾病的主要候选药物 SPG302 是利用我们的 TAGS 技术开发的，”Vanderklish 解释道。“TAGS 代表谷氨酸能突触形成瞬时激活剂，TAGS 药物具有一组独特的特性。例如，作为 TAGS 药物，SPG302 具有非凡的能力，可以触发使用氨基酸谷氨酸作为神经递质的新突触的形成。”
在临床前研究中，SPG302 被证明可以改善多种神经退行性疾病动物模型的认知和运动行为，包括颈椎脊髓损伤模型，其中 SPG302 大大改善了呼吸功能的恢复。“在几个体内模型系统中，我们在日常治疗的几周内就看到了突触和行为方面的益处，”Vanderklish 说，“有证据表明这些影响是持久的，导致新突触保留数周或更长时间。”
SPG302 目前正处于肌萎缩侧索硬化症和阿尔茨海默病的 II 期研究阶段。这些并不是 Spinogenix 瞄准的唯一适应症。“我们相信，突触再生方法有可能使患有各种突触病的人受益，”Vanderklish 宣称。“这种方法可用于治疗神经退行性疾病、神经精神疾病和神经发育障碍，包括运动障碍以及损伤和衰老。”
针对衰老细胞
当细胞进入衰老状态时，它们仍保持代谢活跃，但也会分泌各种炎症因子和有害蛋白质。“这些分泌物会损害附近的健康组织，导致细胞功能障碍和组织退化，”Unity Biotechnology 首席执行官 Anirvan Ghosh 博士说道。“随着年龄的增长，这些衰老细胞不断积累，它们会导致多种疾病，对我们的健康和生活质量造成巨大损害，包括糖尿病性黄斑水肿。”
Unity 开发了 senolytics，可以选择性地消除或调节衰老细胞，该公司专注于视网膜疾病。“我们正在开发一种抑制 Bcl-xL 的小分子，Bcl-xL 是 Bcl-2 家族凋亡调节蛋白的成员，在视网膜的病理血管中高度表达，”Ghosh 详细阐述道。“研究表明，衰老细胞依赖 Bcl-xL 生存。
“通过靶向 Bcl-xL，我们可以消除衰老细胞，从而从源头上阻止糖尿病视网膜中血管内皮生长因子的产生。当新血管形成时，它们会将更多的氧气和代谢支持带回视网膜，从而有可能改善视网膜功能并减少血管渗漏。”
该公司的领先候选药物 UBX1325 是一种强效的 Bcl-xL 抑制剂，已被证明可在体外选择性靶向和消除衰老细胞，并抑制视网膜新生血管形成、减少血管渗漏，并改善临床前疾病模型中的视网膜功能。“UBX1325 已在 I 期和 II 期研究中进行了评估，这些研究表明，到目前为止，它是安全的、耐受性良好的，具有很强的疗效信号，”Ghosh 说。“我们目前正在招募糖尿病性黄斑水肿患者进行 IIb 期研究 (ASPIRE)，该研究将对 UBX1325 与目前的标准治疗进行正面对比评估。”
Unity 的抗衰老产品线中还有其他候选药物。Ghosh 指出：“我们正在探索可能与疾病进展相关的其他衰老途径。这些途径包括治疗视网膜疾病的 Tie2 途径和治疗认知衰退的 alpha-Klotho 途径。Tie2 和 Klotho 项目都使用生物制剂作为一种治疗方式。”