来自sciencedirect文章，发表于2023 年 11 月
摘要
β-Hydroxybutyrate (BHB) 是酮体的主要成分，它在饥饿或胰岛素缺乏导致糖尿病酮症酸中毒时作为备用能量来源具有生理重要性。
酮体和BHB不仅作为替代葡萄糖的辅助燃料，还通过结合包括组蛋白去乙酰化酶（HDAC）或G蛋白偶联受体（GPCRs）在内的多个靶蛋白，诱导抗氧化、抗炎和心脏保护特性。
近期的表观遗传学进展，特别是组蛋白翻译后修饰（HPTMs），不断更新了我们对BHB的理解：
- BHB也作为一种信号转导分子和修饰底物，调节一系列表观遗传现象，如组蛋白乙酰化、组蛋白β-羟丁酰化、组蛋白甲基化、DNA甲基化和microRNA。
- 这些表观遗传事件在不改变DNA结构的情况下改变基因活性，并进一步参与相关疾病的发病机制。
本综述聚焦于BHB的代谢过程以及BHB介导的心血管疾病、糖尿病及其并发症、神经精神疾病、癌症、骨质疏松症、肝肾损伤、胚胎和胎儿发育、肠道稳态中的表观遗传学，并讨论潜在的分子机制、药物靶点和应用前景。
关键词
- β-羟丁酸
- 表观遗传学
- 组蛋白翻译后修饰
- 生酮饮食keto
- DNA甲基化
- microRNA
生酮饮食（Ketogenic diet, KD）
生酮饮食已被用作代谢疗法超过一百年，它不仅作为替代葡萄糖的辅助燃料，还通过结合多个靶蛋白，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）或G蛋白偶联受体（GPCRs），诱导抗氧化、抗炎和心脏保护特性。这表明生酮饮食与BHB的生物学效应有关，并且可能对多种疾病有治疗潜力。
β-羟基丁酸（BHB）具体如何影响基因表达？
- 组蛋白乙酰化：BHB可以影响组蛋白的乙酰化过程。组蛋白乙酰化通常与基因表达的激活相关联，因为它可以减少组蛋白与DNA之间的相互作用，从而使得转录因子更容易结合到DNA上，促进基因的转录。
- 组蛋白β-羟丁酰化：BHB还可以作为组蛋白翻译后修饰的底物，导致组蛋白β-羟丁酰化。这种修饰类似于组蛋白乙酰化，可以改变染色质的结构，从而调节基因表达。
- 组蛋白甲基化：BHB可能通过影响组蛋白甲基化来调节基因表达。组蛋白甲基化可以是激活性的也可以是抑制性的，取决于甲基化发生的特定氨基酸残基和甲基化的程度。
- DNA甲基化：BHB可能影响DNA甲基化，这是一种DNA分子上的化学修饰，通常与基因沉默相关。DNA甲基化可以阻止转录因子结合到DNA上，从而抑制基因的表达。
- 微小RNA（microRNAs）：BHB还可能通过调节微小RNA的表达或功能来影响基因表达。微小RNA是一类小分子RNA，可以通过结合到信使RNA（mRNA）上，导致mRNA的降解或抑制其翻译，从而减少特定蛋白质的产生。
- 信号转导：BHB作为一种信号分子，可以通过结合到特定的受体（如G蛋白偶联受体）上，激活细胞内的信号传导途径，进而影响基因表达。
- 抗氧化和抗炎作用：BHB的抗氧化和抗炎特性也可能间接影响基因表达。通过减少氧化应激和炎症反应，BHB可能改变与这些过程相关的基因的表达。
心血管疾病
酮体，主要是 BHB，已成为心血管系统的重要调节剂，不仅为“能量贫乏”的人提供了额外 ATP 生成的重要来源，而且还通过抗氧化应激和心脏中的另一条信号通路促进保护作用 [ 54 ]。BHB 抑制活性氧(ROS)的产生并减轻氧化应激诱导的细胞凋亡[ 55 ]。
糖尿病及糖尿病并发症
在 STZ 诱导的糖尿病大鼠模型中，不同浓度的 BHB 促进了 claudin-5 的产生，而 claudin-5 的功能障碍可导致糖尿病微血管通透性过高。
BHB 还能拮抗人心脏微血管内皮细胞 (HCMEC) 的通透性过高。
神经系统疾病
迄今为止，已有多种报告表明某些基于代谢的疗法，如 KD 或热量限制饮食，具有抗惊厥作用 [ 64， 65 ]，可用作癫痫的代谢替代疗法。
越来越多的证据表明 KD 疗法对 DNA 甲基化具有表观遗传效应。最近的研究表明，KD 疗法可通过增加腺苷和降低 DNA 甲基化水平来阻止疾病进展。值得注意的是， KD 治疗引起的 DNA 甲基化下调在停止饮食后仍然存在 [ 44 ]。基于这些发现，KD 疗法很可能通过腺苷依赖性 DNA 甲基化调节发挥其抗癫痫作用。
BHB 除了用于治疗癫痫外，在精神病中还发挥神经保护作用 [ 67，68 ] ，并且已被证明对抑郁症有抗抑郁作用[ 69 ]。
在表观遗传和转录水平上，最丰富的功能注释之一是“昼夜节律”。在视觉皮层和视交叉上核中观察到核心时钟基因（例如 Per1、Cry1、Cry2、Bmal1）的表达随着禁食而发生变化，并且禁食还会扰乱运动节律的正常发育。有趣的是，与对照组相比，重新进食后，这些基因的皮质表达没有变化。因此，结果表明 BHB 通过神经组织中的直接和特异性组蛋白标记发挥强大的表观遗传分子作用 [ 72 ]。
此外，使用 BHB 预防和治疗神经系统疾病也可能有益 [ 73 , 74 ]。阿尔茨海默病(AD)病因复杂，其中一个关键因素是β-淀粉样肽 (Aβ) 的沉积 [ 75 , 76 ]。研究表明，BHB 对 Aβ 诱导的人神经母细胞瘤(SH-SY5Y) 细胞神经毒性有保护作用。
脊髓损伤(SCI) 通常会导致长期的神经系统残疾，目前尚无经过临床验证的针对 SCI 并促进身体康复以外的功能恢复的治疗方法。然而，Wang 等人发现，喂食 KD、隔日禁食 (EODF) 和隔日 KD (EODKD) 可显著增加血清和脑脊液中的 BHB 水平，增加 H3K9ac 和 H3K14ac 的表达，并增加抗氧化应激蛋白FOXO3a 和 Mt2 及相关蛋白的表达 [ 79 ]。
癌症
KD 已被用于治疗胶质母细胞瘤，以及预防前列腺癌、结肠癌、胰腺癌和肺癌 [ 81，82 ]。葡萄糖是肿瘤细胞的主要能量来源。即使有氧气存在，肿瘤细胞也会利用糖酵解来满足快速增殖的需要，这被称为“瓦博格效应”。
因此，KD 会影响恶性细胞的葡萄糖代谢和葡萄糖依赖性信号传导，而循环葡萄糖水平的降低似乎是 KD 抗肿瘤作用的关键原因
BHB 作为酮体的主要成分，具有抗肿瘤特性，主要是因为它作为HDAC 抑制剂的作用。BHB通过降低 HDAC 3/6 的表达并导致Survivin的减少，显著增强顺铂诱导的肝细胞癌细胞毒性和细胞凋亡[ 84 ]。也存在相互矛盾的结果。：Rodrigues 等人也证实 BHB 治疗会加速肿瘤生长，但肿瘤中 Kac 水平并没有升高，他们解释这可能是由于BHB 的氧化代谢使其浓度降低到可以通过抑制 Kac 来抑制肿瘤生长的水平以下 [ 87 ]。
的来说，酮体（如 BHB）在肿瘤中共同发挥代谢和表观遗传作用，但它们的作用可能对抗或加速肿瘤生长。
骨质疏松症
聚羟基丁酸酯的降解产物是 BHB。研究表明，BHB 及其 3-羟基丁酸甲酯 (3HBME) 可减少氧化损伤并挽救线粒体呼吸损伤 [ 88 ]，BHB 还通过 L 型 Ca2 +通道刺激细胞内钙快速增加，这对于骨修复必不可少，进而影响细胞周期进程 [ 89 ]。
已证明 KD 会导致骨质疏松症
肝肾损伤
近年来的一些研究表明，KD可以改善某些肾脏疾病。
胚胎和胎儿发育
在怀孕前或怀孕期间暴露于 KD 或 BHB 是未来一个非常有趣的热门研究课题。
肠道稳态
BHB 有助于维持肠道稳态，并在通过表观遗传机制进行重编程和再生中发挥重要作用。
总之
大量BHB介导的表观遗传机制仍仅存在于基础研究或动物模型中，临床研究甚少。此外，BHB介导的表观遗传机制之间是否存在竞争或拮抗，这些表观遗传机制是否与BHB作为信号转导机制（GPR109A、GPR41）或备用能量来源有交叉，仍有待确定。
作为BHB的主要来源，酮康唑可引起脂肪肝、肾结石、维生素缺乏、低蛋白血症、胃肠功能障碍，甚至潜在的心血管副作用[112，113 ] ，这可能是限制酮康唑依从性的因素之一。BHB介导的表观遗传机制是否参与了这些副作用的发生发展，如何平衡BHB的干预剂量和器官特异性，均尚不清楚。