酮体可以清除小鼠大脑中受损的蛋白质

生酮（keto）β-羟基丁酸是老年人和阿尔茨海默病患者大脑中蛋白质稳态的代谢调节剂：https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(24)00459-8

酮体是一种小分子，可在禁食期间为细胞提供脂质衍生的能量，与小鼠大脑衰老和健康寿命延长的各种机制有关，而其他禁食代谢机制与蛋白质稳态有关。这些数据填补了文献中关于不同代谢状态下致病蛋白质清除的一个重要难题。

• 蛋白质稳态丧失是衰老和阿尔茨海默病 (AD) 的标志。
• 我们发现酮体 β-羟基丁酸 (βHB) 是蛋白质溶解度的调节剂。

βHB 主要在葡萄糖可用性降低期间提供 ATP 底物，并通过蛋白质相互作用调节其他细胞过程。

亮点

• βHB 调节蛋白质溶解度，并对错误折叠的结构状态具有选择性
• βHB 引起的不溶性不依赖于共价修饰、pH 值或溶质负荷
• βHB 的蛋白质靶点包括神经退化相关蛋白，例如淀粉样蛋白-β
• 在线虫和小鼠模型中，体外、离体和体内均可观察到 βHB 效应

我们证明 βHB 诱导的蛋白质不溶性不依赖于共价蛋白质修饰、pH 值或溶质负荷，并且在递送酮酯后可在小鼠体内大脑中观察到 。 
该机制对淀粉样蛋白-β 等病理蛋白质具有选择性，外源性 βHB 可改善淀粉样蛋白-β 聚集毒性线虫模型中的病理。

我们使用质谱蛋白质组学生成 βHB 诱导的蛋白质不溶性组文库，并确定常见的蛋白质结构域和上游调节剂。我们展示了 βHB 靶标中神经退化相关蛋白质的富集以及这些靶标从小鼠大脑中的清除。

这些数据表明与衰老和 AD 相关的蛋白质稳态的代谢调节机制。

鉴于已知自噬等蛋白质稳态机制会因营养缺乏而激活，因此进化压力会鼓励在酮症期间清除致病蛋白质以促进寻求额外 ATP 生成底物的生物体的细胞健康，这并不奇怪。

在这种情况下，酮体是受损蛋白质的看门人，陪伴走分子废物，使生物体能够以最佳分子适应性运作。