NAD+ 是一种小分子，它在我们的身体里参与了上百种与代谢有关的反应。慢性肾病（CKD）是一种肾脏功能逐渐丧失的疾病，它与肾脏的代谢紊乱有关，特别是脂肪酸氧化（FAO）受损。
研究发现，慢性肾病CKD患者的NAD+水平会下降，而补充NAD+可以起到保护作用。
但是，NAD+补充是如何预防CKD的，以及它具体作用于哪些细胞类型，这些问题还不清楚。
在这项研究中，科学家们使用了一种叫做Alport综合征的小鼠模型来研究这个问题。他们发现，给这些小鼠补充NAD+的前体物质——烟酰胺核苷（NR），可以刺激肾脏中的PPARα信号通路，并恢复近端小管中的FAO，从而保护小鼠不患上CKD。通过RNA测序技术，科学家们发现Alport小鼠的肾脏代谢途径受损，而NR可以激活这些途径。这些发现通过成像技术和生化测定得到了验证。
此外，科学家们还使用了单核RNA测序和空间转录组学技术，这是首次在Alport小鼠身上进行这样的研究。他们发现，补充NAD+可以恢复近端小管细胞中的FAO。最后，科学家们还首次报告了在这个Alport模型中，转录水平上存在性别差异。
总的来说，这项研究确定了NAD+补充在CKD中的肾脏保护机制，并表明这种好处主要局限于近端小管细胞。
介绍部分： 慢性肾病（CKD）是一种肾脏功能逐渐丧失的疾病。它的病理生理学很复杂，但无论病因如何，CKD都会导致肾脏纤维化、炎症和代谢紊乱。这些变化最终会导致肾功能丧失。因此，预防这些变化的治疗方法也可能预防肾功能丧失。在这项研究中，科学家们关注的是通过使用NAD+的前体物质——烟酰胺核苷（NR）来激活肾脏代谢，从而预防肾脏疾病的进展。
NAD+水平的降低会导致急性肾损伤（AKI），而补充NAD+在AKI模型中具有保护作用。之前的研究表明，PGC-1α（一种控制代谢相关基因的辅激活因子）通过上调肾小管中的NAD+合成途径来预防AKI，并且这些作用可以通过补充NAD+来复制。
这些数据清楚地表明，肾小管线粒体功能的改善，特别是脂肪酸氧化（FAO），对NAD+补充的保护作用有很大贡献。
最近的研究还表明，NAD+的减少可能在CKD中也起作用。CKD患者的内源性NAD+生物合成受损，NAD+及其相关代谢物的水平下降。促进NAD+的生成和防止NAD+的分解都可以预防CKD。此外，药物补充NAD+也被证明可以预防CKD。然而，与AKI不同，NAD+补充如何保护CKD患者的肾脏的机制仍不清楚。一个关键的限制是，目前还没有研究调查CKD模型中外源性NAD+补充对特定细胞类型的影响。
在最近的一项研究中，科学家们发现，给糖尿病小鼠补充NR可以恢复线粒体功能，包括激活sirtuin 3，从而防止线粒体损伤。这降低了环GMP-AMP合酶/干扰素基因刺激因子通路的表达，从而保护了肾脏。重要的是，科学家们还发现了一些代谢基因的变化，这些变化暗示了NAD+补充在转录水平上调节关键代谢基因表达的机制。
为了进一步分析这种机制以及负责的细胞类型，科学家们回顾了AKI模型中NAD+补充的数据。他们发现，PGC-1α在肾小管中的作用与他们在最近的研究中观察到的代谢基因的转录激活是一致的。此外，线粒体功能障碍和相关的FAO缺陷是导致CKD的关键代谢紊乱，而恢复肾脏代谢已被证明具有保护作用。基于这些发现，科学家们假设，NAD+补充可以通过激活近端小管的肾脏代谢来预防CKD。
为了验证这一假设，科学家们采用了三步法。首先，他们在Alport综合征小鼠模型中测试了NR，发现NAD+补充可以在多个时间点预防CKD。
然后，他们使用生化技术，包括RNA测序和免疫印迹，来评估代谢失调。
最后，他们进行了单核RNA测序和空间转录组学，发现NAD+补充可以增强近端小管的肾脏代谢。
这些结果提供了强有力的证据，表明NR通过激活近端小管中的NAD+/PGC-1α/PPARα/FAO轴，刺激代谢并保护肾脏。