一些研究人员提出，β-淀粉样蛋白和tau蛋白的积累可能不是阿尔茨海默病AD的主要驱动因素，而是大脑对其他潜在因素（如氧化应激或全身性炎症）的保护性反应。这一观点与观察结果一致，即β-淀粉样蛋白具有抗氧化特性，可能有助于防止脂质过氧化，这通常在AD患者中升高
批评者认为，将β-淀粉样蛋白作为主要靶点可能是误导，因为这些治疗缺乏临床益处，这引发了人们对它们在疾病过程中的作用的质疑。
临床试验失败概述
在过去的二十年中，超过99%的针对AD-β-淀粉样蛋白和tau蛋白的主要病理特征的临床试验都失败了。对2004年至2021年AD临床试验的全面审查发现，在543项试验中，98种独特的化合物被归类为失败，自2003年以来，开发新药的成功率仅为2%
最近的发展和争议
最新的AD药物aducanumab的批准特别有争议。这导致FDA咨询委员会的三名成员辞职，他们对该药物的疗效表示担忧，这表明批准该药物更多的是为了制药公司的经济利益，而不是患者的利益。
维生素E和代谢因子的作用
发达国家维生素E摄入量的下降引起了人们的关注，因为这种维生素在保护免受氧化损伤方面起着至关重要的作用。尸检研究表明，死于AD的个体大脑中维生素E水平显著降低，这表明维生素E缺乏症与AD病理学之间存在潜在联系
一些研究人员主张将AD视为“脑糖尿病（III三型糖尿病）”，这表明用于II型糖尿病的代谢治疗也可能对AD有效，因为这两种疾病都具有氧化应激和脂质过氧化的共同特征。
但II型糖尿病的主要一线治疗药物是二甲双胍，二甲双胍恰好是电子传递链（ETC）复合物I的有效抑制剂，因此可能会大幅增加ROS水平以及脂质（PUFA）过氧化。幸运的是，前多巴胺和抗血清素药物溴隐亭也已被FDA批准用于治疗II型糖尿病，是糖尿病和AD的更好选择。
尽管FDA声称溴隐亭在糖尿病中的作用机制尚不清楚，但多项人类和动物研究表明，溴隐亭降低血液中游离脂肪酸的水平（抗脂解），以及FAO。
考虑到这一点，烟酰胺、硫胺素、生物素、阿司匹林、孕酮、睾酮、DHT等都成为AD药物的可能候选物，因为它们具有抑制过度脂解和FAO、促进葡萄糖氧化、降低PUFA过氧化和对抗内毒素/LPS的作用以及其从肠道吸收的作用。
下面的研究不仅证明了tau蛋白对ROS的保护作用，而且还证明了它的缺乏会导致严重的神经退行性变化。使用简单的抗氧化剂（在这种情况下，NAC，它是有风险的，比维生素E差得多）能够以非常类似于tau蛋白的方式保护免受ROS的侵害，证实了tau蛋白的作用确实是保护性的，并且与脂质过氧化有关。
https://www.nature.com/articles/s41593-024-01740-1
https://www.texaschildrens.org/content/research/new-role-discovered-for-tau-protecting-brain-from-oxidative-stress
这种积累（即使是大脑局部）本身很容易由低碳水化合物/高脂肪饮食引起。这是另一个阻止脂肪摄入的原因。
过量的活性氧或自由基（ROS）是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的共同特征。
博士后助理Lindsey Goodman博士和贝勒医学院分子生物学和遗传学杰出服务教授Hugo Bellen博士最近的一项研究发现，疾病相关蛋白Tau在减轻过量ROS对大脑造成的损伤和促进健康衰老方面具有重要作用。Hugo Bellen博士还在德克萨斯州儿童医院的Jan和Dan邓肯神经研究所（邓肯NRI）担任神经遗传学主席。这项研究最近发表在《自然神经科学》上。
越来越多的证据支持这样一种观点，即我们的大脑已经开发出多种神经保护策略来对抗ROS诱导的氧化损伤。
Tau蛋白不仅在神经元中发挥关键作用，还在神经胶质细胞中至关重要。缺乏Tau的果蝇表现出运动缺陷和寿命缩短，且其大脑中积累了有毒的过氧化脂质。
研究发现
- Tau的神经保护作用：研究表明，内源性Tau在神经胶质细胞中对脂滴的形成和保护神经元免受ROS损伤是必不可少的。
- 脂滴的角色：Bellen团队发现，胶质细胞能够将有毒脂质隔离成脂滴，从而储存和利用这些物质以应对细胞应激。这一机制在阿尔茨海默病的进展中可能起着重要作用。
- 抗氧化剂的应用：通过使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸酰胺处理缺乏Tau的果蝇，可以防止由Tau缺失引起的运动缺陷，进一步支持了Tau在神经保护中的作用。
脂滴在神经系统中的作用
- 脂滴是进化上保守的细胞器,被包括神经胶质在内的许多细胞类型用来储存脂质,这可以在细胞应激条件下触发,例如高脂饮食、炎症、氧水平改变等。脂滴在发育、衰老和神经病理学中发挥着重要作用。
- 越来越多的阿尔茨海默病风险相关基因与胶质细胞中脂滴的形成和功能有关,这表明该途径的缺陷有助于疾病进展
总之：
多不饱和脂肪酸PUFA/内毒素两个因素导致阿尔茨海默病（AD），斑块β-淀粉样蛋白/tau蛋白是保护性的。
- 过量的PUFA会导致脂质过氧化和活性氧自由基(ROS)的产生,这是AD等神经退行性疾病的共同特征。
- AD患者肠屏障功能受损,导致内毒素/脂多糖(LPS)水平升高,这可能诱发炎症反应并加重氧化应激。
- 大脑中的淀粉样β蛋白具有抗氧化和抗菌的作用,可能是大脑对抗PUFA和内毒素的一种保护机制。
著者：海杜特