欧洲分子生物学实验室（EMBL）的科学家们发明了一种新方法，可以系统地测量和研究糖基化的过程。糖基化就是细胞在蛋白质上加上一些糖分子（也就是碳水化合物），这样可以让蛋白质的功能发生变化。
他们用这种新方法发现：
- 肠道里的细菌竟然能影响小鼠大脑中蛋白质的糖基化模式。
这项研究让我们对肠道微生物和大脑神经系统之间的关系有了新的认识，同时也提供了一种新方法来研究糖基化在生物基本过程中的作用。
背景
我们的肠道里住着数不清的细菌，过去几十年的研究已经证明，这些细菌对我们的身体机能（不管是健康还是生病）都非常重要。最近，海德堡欧洲分子生物学实验室（EMBL）的科学家们发现，肠道细菌还能对我们最重要的器官之一——大脑，产生深刻的分子层面的影响。
这项新研究发表在《自然结构与分子生物学》杂志上，首次揭示了肠道细菌可以影响大脑中蛋白质被糖分子修饰的方式，这个过程叫做糖基化。科学家们开发了一种新方法，叫做DQGlyco，这种方法让他们能够以前所未有的规模和精度研究糖基化。
测量糖基化的新方法
蛋白质是细胞的“主力军”，也是细胞的主要组成部分。而糖或碳水化合物则是我们身体的主要能量来源之一。不过，细胞还会用糖来对蛋白质进行化学修饰，从而改变它们的功能，这就是糖基化。
“糖基化会影响细胞之间的连接方式（粘附）、细胞的移动方式（运动性），甚至细胞之间的交流方式（沟通），”这项研究的第一作者、萨维茨基团队的研究科学家克莱门特·波泰尔解释道。“它与很多疾病的发病机制有关，比如癌症和神经疾病。”
然而，糖基化一直以来都很难研究。细胞中只有一小部分蛋白质会被糖基化，而要收集足够多的糖基化蛋白质进行研究（这个过程叫“富集”），通常既费力又昂贵，还很耗时。
“到目前为止，我们还无法以系统性、定量性、高重复性的方式开展这类研究，”团队负责人、海德堡EMBL蛋白质组学核心设施的高级科学家米哈伊尔·萨维茨基说。“这些挑战正是我们通过新方法成功克服的。”
DQGlyco方法使用了一些容易获取且成本低廉的实验室材料，比如功能化硅珠，从生物样本中选择性地富集糖基化蛋白质，然后对它们进行精确的识别和测量。研究人员把这种方法用在小鼠的脑组织样本上，结果识别出了超过15万种糖基化蛋白质（这些被称为“蛋白质形式”），比之前的研究多了25倍以上。
这种新方法的定量特性意味着，研究人员可以比较和测量来自不同组织、细胞系、物种等的样本之间的差异。这也让他们能够研究“微观异质性”的模式——这种现象指的是蛋白质的同一部分可以被很多（有时是数百个）不同的糖分子修饰。
微观异质性最常见的例子之一就是人类的血型。红细胞中蛋白质上的不同糖分子决定了血型（A、B、O和AB型），这对决定一个人输血给另一个人的成功率非常重要。
这种新方法让研究团队能够在数百个蛋白质位点上识别出这种微观异质性。“我认为微观异质性的普遍存在是人们一直假设但从未明确证明的事情，因为你需要有足够的糖基化蛋白质覆盖率才能做出这种结论，”这项研究的另一位第一作者、萨维茨基团队的博士生米拉·伯彻说。
从肠道到大脑
鉴于这种方法的精确性和有效性，研究人员决定用它来解决一个悬而未决的生物学问题。他们与EMBL的迈克尔·齐默尔曼团队合作，接下来测试了肠道微生物群是否对他们在大脑中观察到的糖基化特征有任何影响。齐默尔曼和萨维茨基都是EMBL微生物生态系统横向主题的一部分，这个主题是2022-26年EMBL项目“从分子到生态系统”的一部分。
波泰尔说：“众所周知，肠道微生物组可以影响神经功能，但其分子细节在很大程度上仍不清楚。糖基化与很多过程有关，比如神经传递和轴突引导，所以我们想测试这是否是肠道细菌影响大脑分子通路的一种机制。”
有趣的是，研究小组发现，与“无菌小鼠”（即在特殊环境中生长的小鼠，它们完全没有肠道微生物群）相比，肠道细菌不同的小鼠大脑中的糖基化模式也不同。这种变化模式在那些已知对神经功能（如认知处理和轴突生长）至关重要的蛋白质中尤为明显。
数据开放与未来研究
这项研究的数据集通过一款新的专用应用程序向其他研究人员开放。此外，研究团队还想知道这些数据是否可以用来预测糖基化位点，尤其是在不同物种中。为此，他们一直在使用机器学习方法，比如AlphaFold——这是一款基于人工智能的蛋白质结构预测工具，获得了2024年诺贝尔化学奖。
“通过用小鼠数据训练模型，我们可以开始预测人类糖基化位点的变异性，”EMBL萨维茨基和萨埃斯-罗德里格斯团队的博士后、这项研究的另一位第一作者马丁·加里多说。“这对研究其他生物的人来说非常有用，可以帮助他们识别他们感兴趣的蛋白质中的糖基化位点。”
研究人员还计划用这种新方法来回答更基础的生物学问题，并进一步了解糖基化在细胞中发挥的功能作用。
来源文章
- 利用深度定量糖基分析 (DQGlyco) 揭示蛋白质糖基化动力学和异质性
- Potel CM、Burtscher、ML、Garrido-Rodriguez M. 等人。
- 《自然结构与分子生物学》 2025 年 2 月 10 日
- 10.1038/s41594-025-01485-w