研究深入探讨了肠道微生物群及其代谢产物（如溶血磷脂酰胆碱LPC和短链脂肪酸SCFA）在阿尔茨海默病（AD）中的重要作用，揭示了肠道微生物群通过代谢物调节大脑功能和AD病理的潜在机制。
阿尔茨海默病AD患者缺乏磷脂酰胆碱PC和LPC溶血磷脂酰胆碱，而膳食中溶血磷脂酰胆碱PC摄入量较高与痴呆症风险降低有关：
- 膳食胆碱摄入量与痴呆症发病风险和认知能力的关系：库奥皮奥缺血性心脏病风险因素研究，论文地址：https://ajcn.nutrition.org/article/S0002-9165(22)01337-5/fulltext
- 观察性研究显示，适量鸡蛋摄入与认知能力提高相关。这种关联可能是由于鸡蛋中胆碱含量丰富，尤其是磷脂酰胆碱，因为胆碱被认为具有预防认知能力下降的作用。
但是，在抗生素（ABX）处理的AD模型小鼠中，PC不能减少Aβ沉积，表明磷脂酰胆碱PC的作用依赖于肠道微生物群。
- 当磷脂酰胆碱PC被肠道菌群降解为溶血磷脂酰胆碱LPC时，
- LPC可以被运输到大脑并发挥其活性作用，
- 这说明LPC可能是PC的活性形式。
短链脂肪酸SCFA的神经保护作用
- SCFA（如丁酸、丙酸）可能通过调节tau病理和神经炎症在AD中发挥保护作用。
- 增加SCFA产生的益生菌或膳食干预可能有助于改善AD病理。
肠道微生物群将环境中的营养因子转化为微生物相关代谢物（如LPC和SCFA），这些代谢物在宿主的正常生理和疾病中发挥关键作用。
溶血磷脂酰胆碱LPC是一种由肠道菌群调节的磷脂酰胆碱（PC）代谢物，对大脑生长和认知功能至关重要。
这项研究确定了拟杆菌-LPC-GPR119-铁死亡信号轴在AD中的重要作用，并揭示了LPC通过抑制铁死亡改善AD病理的潜在机制。尽管铁死亡是否为AD的主要原因仍需进一步研究，但这一发现为AD的治疗提供了新的思路和潜在靶点。
溶血磷脂酰胆碱LPC的神经保护作用：
- LPC给药显著改善了AD小鼠模型中的Aβ（β-淀粉样蛋白）积累、突触功能障碍、神经胶质增生和髓鞘变性。
- 这些效果与铁死亡信号通路的调节密切相关。
铁死亡在AD中的作用：
- AD小鼠模型的大脑中脂质过氧化水平和ROS（活性氧）产生显著增加。
- ROS诱导的脂质过氧化是细胞死亡（包括凋亡、自噬和铁死亡）的关键驱动因素。
- 尽管5xFAD小鼠中凋亡、焦亡和自噬显著增加，但LPC主要通过调节铁死亡发挥神经保护作用。
GPR119-NRF2-ACSL4轴的调节：
- LPC通过GPR119受体调节NRF2-ACSL4轴，从而抑制铁死亡。
- LPC（溶血磷脂酰胆碱）或GPR119激动剂（APD668）通过激活GPR119，显著增加了NRF2的转录和翻译水平。
- NRF2是一种关键的转录因子，能够抑制ACSL4（酰基辅酶A合成酶长链家族成员4）的表达，从而抑制铁死亡。
- 在Nrf2缺陷的神经元细胞系中，LPC和APD668对RSL3诱导的铁死亡的抑制作用被显著减弱，表明NRF2是LPC作用的关键介质。
- 这一机制可能是LPC对AD病理产生有益作用的关键。
GPR119激动剂（APD668）的作用：
- APD668的给药显著减少了5xFAD小鼠脑中的Aβ沉积。
- APD668通过增加NRF2表达和降低ACSL4表达，减少了脂质过氧化，进一步验证了GPR119-NRF2-ACSL4轴在AD中的重要作用。
为了阐明人类肠道菌群和 LPC 水平的变化，我们收集了 AD 患者和年龄匹配的对照供体的粪便和血清样本。
- 在患有 AD 的个体中已经发现了与微生物群相关的异常，包括群落组成紊乱。
- 在AD模型小鼠中，随着病情的进展，拟杆菌门和厚壁菌门的丰度呈相反的变化，我们发现 AD患者粪便样本中拟杆菌门和拟杆菌门的丰度下降，而厚壁菌门和梭菌的丰度略有升高
- 梭菌和拟杆菌多样性的变化是 AD肠道菌群差异的主要驱动因素。在 AD 模型小鼠和患有神经退行性疾病的人类中，AD 病理与拟杆菌属内功能多样性的丧失有关。
- 特定的梭菌可能在 AD 发病机制中发挥作用，而拟杆菌可能具有保护作用。
- 血液中来自肠道微生物产生的 LPC 对正常的大脑生长和认知功能至关重要，而 AD 患者的 PC 和 LPC 浓度会降低。
- LPC 治疗降低了 5xFAD 小鼠的神经胶质增生。此外，髓鞘厚度增加，表明 LPC 治疗抑制了髓鞘变性。
总之：
肠道微生物产生或诱导产生的代谢物可能在胃肠道外发出信号，并通过肠脑轴调节大脑功能。
在机制解释上，LPC 通是过抑制铁死亡缓解 AD 病理的。
但是，研究结果不支持铁死亡是Aβ沉积的主要原因，但提示铁死亡可能在AD病理中起重要作用。
论文地址：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00402-9