粪便微生物群移植是传递健康长寿的工具

这篇文章讨论了通过粪便微生物群移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）来恢复健康肠道微生物群，以促进健康衰老和治疗与年龄相关的疾病。

亮点：

• 肠道微生物群的年轻化可以恢复健康的肠道并促进健康衰老。
• 通过标准的生活方式和药理学抗衰老干预对健康供体进行预处理，可以增强FMT的益处。
• 在将FMT应用于老年人群之前，需要解决与之相关的监管和安全问题。

文章综合回顾了通过FMT恢复肠道微生物群以促进健康衰老的好处，尽管只有少数研究记录了寿命延长的特性。
探讨了如何通过对供体进行预处理（包括生活方式和药理学抗衰老干预）来重塑肠道微生物群，这些益处也可以通过FMT传递。
最后，文章揭示了FMT在衰老治疗中的当前临床应用，并讨论了需要改进的FMT挑战，包括监管环境、协议标准化和健康风险，以便在老年人中有效利用微生物群干预。

详细内容：
衰老是一个内在过程，会导致结构和生理功能逐渐下降，增加患癌症和神经退行性疾病等各种病症的风险。

衰老的复杂性在于这些特征之间的相互联系及其在不同组织中的不同变化率。

在这种复杂性中，肠道微生物群已成为影响宿主衰老的重要因素。

肠道微生物群由大量微生物组成，主要是不同门类的细菌，在较小程度上也包括病毒、原生动物和真菌。除其他生理作用外，肠道微生物群还支持食物的消化和吸收、产生维生素和营养物质、对脂质代谢产生积极影响、维持肠道完整性以及将纤维代谢为具有免疫调节、抗炎和抗癌功能的生物活性短链脂肪酸 (SCFA)。

由于这些微生物在宿主健康的免疫、代谢和生理功能中发挥着重要作用，越来越多的证据表明，宿主微生物组平衡的变化对多种代谢紊乱、与年龄相关的疾病和其他主要疾病的发病机制产生临床影响。

百岁老人的肠道微生物
有趣的是，百岁老人和半超级百岁老人的超长寿也与维持更高的肠道菌群多样性和与年轻人相比更高的健康相关肠道微生物流行率有关，因为他们不太容易受到炎症、传染病和许多其他与衰老相关的功能障碍的影响。

百岁老人的肠道微生物组也具有较高的中心代谢能力，包括糖酵解、氨基酸代谢和发酵为 SCFA。

同样，与胆汁酸代谢相关的微生物组相关基因通路（包括具有抗菌活性的次级胆汁酸）也表明百岁老人的感染水平降低。

此外，通过口服管饲法给予A. muciniphila足以延长早衰小鼠模型的健康寿命并延长寿命，部分原因是这些动物肠道中正确的次级胆汁酸代谢和其他代谢物（阿拉伯糖、核糖、肌苷）得以恢复。

通过饮食重塑肠道
饮食干预和有针对性的营养疗法显示出预防肠道菌群失调和延长健康寿命的潜力。

食物摄入的时间尤为重要，因为在正常进食阶段之外进食会

• i) 扰乱宿主的昼夜节律（Wehrens 等人，2017 年），
• ii) 导致微生物群节律丧失和菌群失调，
• iii) 增加代谢疾病的风险，以及
• iv) 缩短健康寿命

研究证实了宿主摄食节律在控制微生物群波动中的核心作用 ( Thaiss 等人，2014 )。

同样，持续的能量限制，也称为每日热量限制 ( CR )，可将肠道微生物组塑造成更平衡的状态，并可能部分解释这些模型中 CR 介导的寿命延长和与年龄相关的疾病的延迟发作 ( Fraumene 等人，2018 ) )。

粪便微生物移植：一种有希望的健康长寿疗法
使用 FMT 来调节老年人肠道菌群最近也受到越来越多的关注，并成为本综述的重点。

FMT 涉及将捐赠者粪便中的整个微生物群落注入接受者的肠道，以正常化或改变其肠道微生物组组成和功能。

尽管 FMT 的历史可以追溯到 4 世纪（Zhang 等人，2012 年），但它在 2013 年获得了现代医学的广泛认可，当时发表了第一项研究使用人类粪便治疗复发性艰难梭菌感染（CDI）的医学用途的随机对照试验（van Nood 等人，2013 年）。

最近，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准 FMT 用于治疗这种严重且往往具有挑战性的胃肠道感染（FDA，2023 年）。

FMT 现已被公认为一种独特的器官移植形式，目前正在各种治疗领域进行广泛探索，以解决慢性肠道疾病和肠外健康问题（Jain 等人，2023 年，Smith 等人，2014 年）。

突破性的研究表明，口服母体 FMT 可以提供一种简单的方法来改善剖腹产婴儿的肠道健康，从而可能降低他们未来出现健康问题的风险。

• 从年轻供体到老年个体的 FMT 可以取代接受者的肠道微生物组，使其类似于供体的肠道微生物组特征。结果，宿主的健康状况得到改善。
• 相反，将老化的微生物组转移到年轻动物体内会加速与衰老相关的疾病，这强化了肠道微生物组-宿主通讯与衰老过程相关的观点

虽然 FMT 在减缓或逆转衰老影响方面的潜在作用机制已受到广泛关注，数据也确实显示出有希望的结果，但是，专门研究 FMT 在延长寿命方面的潜在作用的研究相对匮乏。

来自 CR 喂养捐赠者的 FMT
热量限制和其他形式的能量限制是促进临床前模型和人类健康衰老的可靠非药物方法

CR 益处可以通过 FMT 转移，这可用于抵消有害的饮食和/或病理状况。接受接受 CR 方案的人的 FMT 的无菌小鼠的新陈代谢得到改善，包括减轻体重和肥胖，以及提高葡萄糖耐受性。

来自运动捐献者的 FMT
肠道菌群在介导运动生理效应方面的作用已在多种运动类型中得到广泛描述，并且还发现了肥胖小鼠和职业运动员的体力活动与肠道菌群改变之间的相关性

来自运动小鼠的 FMT 可抵消高胆固醇饮食引起的认知障碍 。

接受白藜芦醇喂养的捐赠者的 FMT
白藜芦醇是一种植物来源的多酚化合物，被认为是一种 CR 类似物，可延长多种物种的寿命（Novelle 等人，2015 年；Song 等人，2021 年）。减少氧化应激、炎症和 DNA 损伤，以及增强胰岛素敏感性、线粒体数量、运动功能和抗肿瘤保护，是白藜芦醇在自然和致病条件下引起的生理益处之一。尽管文献存在争议，但有证据表明白藜芦醇直接和间接激活 SIRT1，其代谢效应涉及 SIRT1 独立的 AMPK 激活（Baur 等人，2006 年；Park 等人，2012 年；Price 等人，2012 年）。

在老年人中，白藜芦醇对健康寿命和寿命发挥着令人鼓舞的作用（Novelle 等人，2015 年）。在大型临床试验中，摄入白藜芦醇与记忆力提高、心脏代谢健康和血糖稳态有关（Anton 等人，2014 年；Crandall 等人，2012 年；Witte 等人，2014 年）。

值得注意的是，口服白藜芦醇的生物利用度低，并且在结肠中基本不代谢，这表明它可能与肠道菌群相互作用并促进与有益代谢结果相关的细菌组成变化（Chaplin 等人，2018 年）。

白藜芦醇的作用也可以通过 FMT 转移。

Sung 及其同事证明，喂食肥胖饮食但接受来自健康白藜芦醇喂养捐赠者的 FMT 的小鼠表现出血糖稳态改善，其功效甚至比口服白藜芦醇补充剂更强。

FMT 后，肠道微生物组成发生了变化， Turicibacteraceae、Moryella、Lachnospiraceae和Akkermansia的相对丰度降低，拟杆菌和副拟杆菌的相对丰度增加（Sung et al., 2017）。

同样，喂食白藜芦醇的小鼠的 FMT 可预防饮食诱导肥胖的受体小鼠的代谢综合征，同时降低空腹血糖、增强血糖和胰岛素反应，并改善肠道屏障功能（Wang et al., 2020 ）。

从机制上讲，FMT 导致受体小鼠的肠道微生物组成部分类似于其供体的小鼠。在高脂饮食喂养的小鼠中，粪便处理增加了Allobaculum、Bacteroides和Alistipes 细菌的丰度，并减少了Desulfovibrio丰度。

总之，肠道微生物组、相关代谢物和氧化还原状态的重塑起着重要作用（Wang et al.，2020）。

来自接受二甲双胍喂养的捐赠者的 FMT
尽管 GLP-RA 对治疗 2 型糖尿病有效 ( Harris, 2024 )，但二甲双胍仍然是这些患者的目标标准和首选药物。二甲双胍除其生理益处外，还具有降低血糖的作用，可对胰岛素敏感性产生积极影响，并对心血管风险标志物（包括血脂谱、炎症、内皮功能和血栓形成）产生有益影响 ( Guarente et al., 2024 )。

据报道，二甲双胍被视为 CR 类似物，可通过调节与衰老相关慢性疾病（如癌症、炎症、蛋白质糖基化、细胞衰老、自噬和氧化损伤）相关的代谢和细胞过程来延长模型生物的寿命（Khan等人，2023 年）（ Elton 等人，2023 年；Foretz 等人，2023 年；Novelle 等人，2016 年）。

从机制上讲，二甲双胍可激活 AMPK、降低胰岛素和 IGF-1 信号传导、抑制 mTOR 并减少活性氧和炎症（Martin-Montalvo 等人，2013 年；Saisho，2015 年；Zheng 等人，2011 年）。

目前，有多项研究（ Gonzalez-Freire 等人，2020 年，Petr 等人，2024 年）正在研究二甲双胍对人类生物衰老控制的影响，包括 TAME（二甲双胍靶向衰老）（Barzilai，2017 年，Petr 等人，2024 年）和 MILES（二甲双胍在长寿研究中的作用）研究，这些研究表明二甲双胍会改变脂肪组织中的脂肪酸和脂质代谢，而在骨骼肌中，它会诱导丙酮酸代谢和线粒体功能的变化（Mohammed 等人，2021 年）。

此外，二甲双胍还影响肌肉和脂肪组织中的转录，从而影响代谢和非代谢途径。 DNA 修复、胶原蛋白表达和代谢过程的调节表明具有潜在的抗衰老作用（Barzilai 等人，2016 年，ClinicalTrials，2021 年，Padki 和 Stambler，2021 年））。

最近的研究揭示了二甲双胍的治疗效果和肠道微生物群之间的潜在相互作用。在啮齿动物和人类身上进行的研究表明（Forslund 等，2015 年；Wu 等，2017 年），肠道微生物群的变化可能与二甲双胍的抗糖尿病特性有关，这引发了对该领域新研究途径的探索。这些变化包括脆弱拟杆菌丰度的减少，同时胆汁酸甘氨熊去氧胆酸 (GUDCA) 水平升高，肠道法呢醇 X 受体 (FXR) 信号降低，从而逆转代谢功能障碍和高血糖症（Sun 等，2018a）。

对于上述抗衰老干预措施，二甲双胍的作用可能通过 FMT 转移。

例如，Liang 等。证明二甲双胍治疗大鼠的 FMT 给药可通过调节肠道微生物群和减轻肠道通透性来增强减轻老年脓毒症相关肝损伤 (SLI) 大鼠的炎症和肝损伤 ( Liang 等人，2022 年)。

在这项研究中，二甲双胍诱导的细菌群落中的主要种系型包括双歧杆菌、Muribaculaceae、Parabacteroides_distasonis 和 Alloprevitella，它们已证明可通过免疫调节和调节肠道稳态对肠道菌群失调发挥有益作用。( Liang 等人，2022 年)。

在另一项研究中，二甲双胍治疗大鼠的 FMT 通过肠道微生物组重塑和相关代谢物减轻了脓毒症相关的神经损伤 ( Zhao 等人，2022 年)。

将二甲双胍治疗的小鼠的 FMT 移植到高脂饮食小鼠中也能够显着减少 MC38 肿瘤同种异体移植体积和生长速度，与直接使用二甲双胍的小鼠相当。除了抑制肿瘤生长外，接受 FMT 的供体（二甲双胍治疗的小鼠）和受体小鼠均表现出产生 SCFA 的微生物Alistipes、Lachnospiraceae 和 Ruminococcaceae的表达增加。 ( Broadfield 等人，2022 年)。

这些研究还支持重塑肠道微生物组以增强癌症治疗的潜力 ( Liu 和 Shah，2022 年)。

来自食用亚精胺的捐赠者的 FMT
在天然多胺中，亚精胺已成为促进长寿和抗衰老的有希望的候选药物 ( Hofer 等人，2022，Madeo 等人，2019 )，部分原因是它通过增强线粒体功能和刺激自噬来维持细胞健康 ( Zimmermann 等人，2023 )。

亚精胺与肠道微生物组重塑之间的关系也已被报道，肠道微生物组摄入多胺或产生多胺正在成为潜在的治疗工具（Ramos-Molina 等人，2019 年，Tofalo 等人，2019 年）。

小鼠模型中的亚精胺治疗改变了肠道菌群，增加了有益的乳酸杆菌丰度，同时减少了有害细菌，如Alistipes和Turicibacter（Jiang 等人，2023 年）。

在人类和小鼠中，亚精胺摄入量与肥胖之间也存在负相关性（Ma 等人，2020 年）。

补充亚精胺可显着降低体重减轻、改善胰岛素抵抗、缓解代谢性内毒血症并增强饮食诱导的肥胖小鼠的肠道屏障功能，这可能是通过自噬和 TLR4 介导的微生物信号转导实现的。

接受亚精胺治疗的小鼠的 FMT 降低了受体小鼠的厚壁菌门丰度，并增加了拟杆菌门和脱铁杆菌门的数量。

值得注意的是，移植亚精胺改变的微生物群足以防止肥胖，增加结肠长度并降低血浆 LPS 水平，部分由产生 SCFA 的细菌Lachnospiraceae NK4A136 组驱动（Ma 等人，2020 年）。

值得注意的是：

• 雷帕霉素（Bitto 等人，2016 年，Harrison 等人，2009 年）、
• 阿卡波糖（Wu 等人，2022 年）、
• SGLTi（钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂）（O'Keefe 等人，2023 年，Yang 等人，2020a 年）或
• 衰老药物（Saccon 等人，2021 年，Xu 等人，2018 年）

应当指出的是，FMT 也与潜在风险和/或严重的危及生命的感染有关。这些包括加剧病情严重程度、干扰其他治疗以及由于病原体传播而易受感染。

临床

• 首个获得 FDA 批准的粪便微生物群疗法 RBL 或 Rebyota™（粪便微生物群，live-jslm）是通过灌肠进行的，因此不需要麻醉（Feuerstadt 等人，2023 年，Lee 等人，2023 年）。
• 最近，粪便移植药丸 SER-109 (VOWST™) 含有冻干活菌群，设计为在到达结肠之前保持完整（Stallhofer 等人，2024 年）。

结论和未来方向
FMT 是一种很有前途的治疗方法，对与衰老过程相关的各种疾病都有潜在益处，但监管环境仍然不一致且往往含糊不清。尽管临床前模型取得了重大进展，但将这些发现转化为临床实践仍然具有挑战性。

特别是识别“超级供体”，可以显著改善治疗结果。同样，研究年龄对供体-受体兼容性的影响以及利用“储存的”年轻粪便进行自体 FMT 的可能性代表了未来值得探索的一个令人兴奋的研究领域。

网友：

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