什么是弱表观遗传理论？

与“强衰老表观遗传理论”不同的是，作者Deigin 提出了“弱表观遗传理论”：

• 强表观遗传理论，该理论认为衰老从根本上是由我们 DNA 中编码的程序化表观遗传变化驱动的。
• 弱表观遗传理论：该理论认为表观遗传变化是对随机环境因素的反应；

该领域大牛：

• 史蒂夫·霍瓦特在表观遗传时钟方面的开创性工作，包括他发现的泛哺乳动物时钟，这为跨物种的保守衰老程序提供了令人信服的证据。
• 抗衰教父、哈佛大学遗传学教授大卫生辛克莱认为：表观遗传变化的原因是随机的，但作者Deigin 认为它们是程序化的，是持续到衰老的发展过程的一部分。

表观遗传时钟：
作者Deigin 强调表观遗传时钟的重要性，它是寿命的可靠预测指标。

他认为，这些时钟表明衰老在很大程度上是一个程序化的过程，而不是随机积累的损伤。这种观点与某些基因在不同生命阶段被故意沉默或激活，从而影响寿命的想法一致。

甲基化模式：
本文讨论了 DNA 甲基化模式如何随年龄变化。与甲基化会随着时间的推移而逐渐减弱的预期相反，Deigin 指出，在许多情况下，甲基化实际上会增加，这与有益基因表达的减少有关。这一现象表明，存在一种刻意的调节机制，而不是随机降解。

转座子和衰老：
Deigin 引入了转座因子（转座子）的概念，转座因子通常受到抑制，但随着生物体衰老而变得更加活跃。这种活性的增加可能导致与年龄相关的炎症和其他有害影响，这表明这种激活背后可能存在一种遗传策略——可能与他所描述的表型凋亡或程序性死亡有关。

比较分析：
作者将人类衰老与蜜蜂和蚂蚁等群居昆虫的寿命进行了比较，尽管它们拥有相同的 DNA，但生殖个体的寿命明显长于非生殖个体。这引发了有关寿命遗传机制的问题，并表明衰老可能是一种进化策略。

研究证据：
Deigin 引用了 Vadim Gladyshev 团队的研究，该团队分析了小鼠不同生命阶段的甲基化变化。他们发现了衰老过程中与甲基化损失和增加相关的重要途径，这进一步证实了这些变化不是随机的，而是结构化程序的一部分。

部分重编程
随着年龄的增长，有多少不好的事情是由于表观遗传机制造成的。所以让我提醒一下，这其中有一线希望——表观遗传变化是可逆的！最引人注目的例子是通过 OSKM 重编程实现的表观遗传回滚以及随之而来的细胞功能恢复。事实上，山中伸弥因子甚至可以使百岁捐献者的细胞恢复活力：例如，恢复它们的线粒体功能。

我们非常幸运，山中伸弥因子可以逐渐降低表观遗传年龄。这篇预印本很好地证明了人类成纤维细胞的这一特点 — — 即其表观遗传年龄的下降（下图中的蓝色曲线）是渐进的，负责成纤维细胞保持成纤维细胞状态的功能基因表达的减少也是渐进的

表观遗传重编程这种渐进特性的发现让我们有希望能够找到一个安全的治疗窗口——即安全的表观遗传回滚的时间段，此时细胞已经在表观遗传上恢复活力，但尚未失去其功能特征（即皮肤细胞仍然是皮肤细胞，不会去分化为多能细胞）。

我相信山中伸弥因子将表观遗传设置回滚到更年轻的状态，并不是因为年轻设置被秘密记录在备份中的某个地方，而是因为表观遗传老化程序的回滚作为去分化的初始阶段，是我们基因中固有的编程机制。

表观遗传时钟可能只是 DNA 损伤的反映吗？
提到了大卫辛克莱，我想回到本文的开头，详细阐述一下衰老的弱表观遗传理论和强表观遗传理论之间的区别。

虽然我和 大卫辛克莱David Sinclair 一样对部分重编程对表观遗传复兴的价值持乐观态度，但我对与年龄相关的表观遗传变化的实际机制有不同的理解。在他的演讲和最近的预印本（顺便说一下，与 Vadim Gladyshev 合著）中，David 认为衰老是由于表观遗传噪音的积累而导致的表观遗传信息的丢失，而重编程是从某种信息备份中恢复“正确”的表观遗传设置。

在这个范式中，大卫和他的支持者认为表观遗传时钟只反映了我们 DNA 中的随机断裂。他们认为表观遗传时钟所基于的甲基化位点只不过是随着年龄增长而随机出现的双链断裂的修复位点。

我不同意这个论点，至少有两个原因：

• 首先，不同甲基化时钟中 CpG 位点的甲基化水平随年龄变化方向相反。例如，在 Horvath 时钟中，大约一半的位点增加，而另一半减少。在上述论点中，这些过程中的哪一个反映了 DNA 修复？
• 其次，由于所有人类的时钟位点都是相同的，并且它们的水平在同一年龄时非常相似，因此认为随着年龄的增长，DNA 断裂会发生在所有人类的相同位置，并且频率大致相同，这似乎是天真的。
• 此外，在不同的组织中，如大脑、皮肤、血液等，断裂方式也相同。毕竟，正如我已经提到的，Horvath 甲基化时钟中的 CpG 位点对 51 种细胞类型都是通用的：既有快速分裂的细胞，也有出生后根本不分裂的细胞。

为了支持他们的论文，大卫辛克莱David Sinclair 和合著者最近发布了另一篇预印本，标题很有说服力，即“ DNA 断裂引起的表观遗传漂变是哺乳动物衰老的原因”。在这项研究中，他们创造了转基因小鼠，作者可以选择在小鼠体内诱导 DNA 断裂，并试图证明过多的 DNA 断裂会增加表观遗传年龄。

为了使这种断裂不是随机的，而是按需的，作者将一个带有“基因剪刀”的特殊基因盒引入小鼠的基因组中，默认情况下，该基因盒不处于激活状态，但如果小鼠被给予激活分子，该基因盒就会被触发。此外，当被激活时，“剪刀”不会随意切割 DNA，而是在严格定义的 20 个位置。

作者提出双链断裂导致衰老这一关键论点，似乎完全基于这样一个前提事实：这些小鼠的甲基化时钟在 DNA 断裂后显示的时间更晚（即使如此，也只在细胞培养中）。但是，作者没有提供任何关于此类 DNA 断裂对小鼠寿命影响的数据。相反，他们引用了其他研究，这些研究表明，突变率增加的小鼠的寿命与正常小鼠一样长。

我还对以下观察结果很感兴趣：尽管作者说在小鼠体内诱导 DNA 断裂后，它们的表观遗传年龄增加了 1.5 倍，但仔细检查后发现，根据一些之前未知的甲基化时钟观察到的 1.5 倍，而当作者使用之前验证过的 Gladyshev 时钟时，甲基化年龄的差异仅为 10% 左右。同时，对照组的甲基化年龄在两个时钟之间相差 2.5 倍（！）

鉴于这些事实，作者提出的 DNA 断裂对甲基化影响的假设机制在我看来是不合理的。作者假设，当发生 DNA 断裂时，抑制复合物会不可逆转地从甲基化位点移动到断裂处进行修复。但这与事实不符，正如我已经提到的，时钟 CpG 位点的甲基化水平会随着年龄的增长而朝相反的方向变化。

此外，甲基化随年龄增长而减少可以用一种更简单的方式来解释：仅仅是由于细胞分裂过程中的随机侵蚀。

但上述 DNA 断裂假设如何解释甲基化的增加？回想一下，向 CpG 位点添加甲基是一个耗能过程，不太可能在同一年龄的所有个体的同一位点偶然发生。

对我来说，甲基化时钟的性质和通过重编程实现的表观遗传复兴的另一种解释更为合理。我相信山中伸弥因子将表观遗传设置回滚到更年轻的状态，并不是因为年轻设置被秘密记录在备份中的某个地方，而是因为表观遗传老化程序的回滚作为去分化的初始阶段，是我们基因中固有的编程机制。也许同样的机制也用于受精后卵子的涌现。

一般来说，永生生殖系在涌现方面还有更多的秘诀，多亏了这些秘诀，一个老卵细胞已经毫无问题地在数百万年内变成了一个新的个体。

 “好”基因表达随着年龄增长而减少也是表观遗传编程的，而不是由于某种“噪音”而随机发生的。

毕竟，如果这是一个随机过程，我们就不会有任何表观遗传时钟，因为人与人之间的差异太大，而且只会随着年龄的增长而增加。

也不会有表观遗传回滚：毕竟，重编程是一个显然很顺利的过程，最终会完全失去分化，细胞转变为多能细胞。

此外，最终的多能（本质上是胚胎）细胞的表观遗传设置明显不同于重编程之前类型的“年轻”分化细胞的设置。也就是说，老成纤维细胞在表观遗传学上更接近年轻成纤维细胞，而不是多能细胞。那么，这些“年轻”的表观遗传设置中，哪些会被记录在备份中？其中哪些被认为是“年轻”的？青春期前？还是青春期后？

显然，DNA 断裂表观遗传假说引发的问题比答案还多。

总之：
基于以上所述，我坚信衰老是一种表观遗传程序。幸运的是，弱表观遗传衰老理论和强表观遗传衰老理论之间的差异可能更多是学术上的，而非实际上的。实际上，许多（如果不是大多数）衰老研究人员都同意，无论其如何运作，我们都应该继续研究表观遗传复兴这一奇妙现象，通过部分复兴来创造能够显著延长人类寿命的疗法。我相信，有一天我们会掌握这种方法，帮助我们减缓甚至逆转我们的表观遗传时钟。让我们共同努力，让这一天早日到来。因为死亡不会成为真正聪明的物种。