类似鼻涕的粘液保护大脑寿命

研究发现，大脑血管内壁的粘蛋白屏障随衰老变弱，可能引发炎症。通过基因疗法增强粘蛋白活性，可修复血脑屏障，减少老年小鼠炎症，提升学习记忆能力，为治疗衰老相关脑病提供新思路。

《自然》2025年2月发布研究报告：糖萼失调会损害衰老和疾病中的血脑屏障：脑内皮糖萼层对 BBB 功能的贡献越来越受到人们的认可，另外一篇综述对其上下文展开了讨论：“粘液”保护大脑安全——并能防止衰老：小鼠研究表明，大脑血管中的滑溜蛋白质会形成一种保护屏障，这种屏障会随着年龄的增长而瓦解。

血脑屏障（BBB）
血脑屏障（BBB）就像一道严格把关的血管防线，隔在血液和大脑之间，对保持大脑正常工作超级重要。

BBB 这么严格的限制，全靠脑子里那些内皮细胞的特殊本事，比如它们之间有特别紧密的连接、水分子的吞吐率超低，还有一些挑三拣四的运输蛋白专门管进出（叫转运蛋白1、2）。

最近大家越来越觉得脑内皮细胞外面的糖萼层对 BBB 的作用也不小（文献3、4）。这个糖萼层是个复杂的糖类和糖复合物（包括蛋白聚糖、糖蛋白和糖脂）的网，铺在 BBB 的血管内表面上，说得更大点，它管着好多细胞表面的活动，比如信号传递、粘附、运输和形状变化（文献3、5、6，）。

虽然脑内皮糖萼层是血液里任何东西想进血脑屏障的第一道关卡，但我们对它到底由啥组成、干啥用的，还知道得太少。另外，血脑屏障出问题可是衰老和神经退行性疾病的一个关键毛病标志，通常表现为血管更容易泄漏，让神经毒性和炎症的东西跑进来（文献2、7、8、9）。

不过，糖萼在这中间到底干啥，目前研究得太少。所以，我们在这儿从结构和成分上分析了脑内皮糖萼在衰老和疾病里的变化，想搞清楚这些情况下糖萼失调咋导致血脑屏障功能障碍的。

糖萼层功能
我们觉得脑内皮糖萼出了问题可能是衰老和神经退行性疾病里血脑屏障（BBB）功能坏掉的一个分子原因。我们发现，在这些情况下，脑内皮细胞上一种叫粘蛋白型 O-糖基化的东西总是减少，而且证明这种变化少了以后，BBB 会变得更容易漏，还更容易让大脑出血。

用一种叫 AAV 的技术把脑内皮细胞里负责粘蛋白型 O-聚糖的合成酶加多以后，BBB 的完整性就恢复了，老年小鼠的神经炎症标志物少了，认知能力也变好了。这些结果说明，把脑内皮糖萼修好，可能是对付跟年纪大了有关的中枢神经系统疾病里 BBB 坏掉的一个好办法。

虽然糖胺聚糖作为糖萼层的主要成分已经被很多人研究过（文献5），但我们的工作特别强调了粘蛋白结构域糖蛋白对脑内皮糖萼和 BBB 功能的重要性。不过，粘蛋白结构域糖蛋白到底咋影响 BBB 功能，具体机制还有很多没搞清楚。糖萼在血管里形成了一道物理和电荷的屏障，不管是去掉糖胺聚糖（以前的研究说过）还是粘蛋白结构域糖蛋白（我们这次发现的），好像都会把糖萼层的稳定性搞乱，让血管更容易漏（文献3、33）。

除了帮糖萼层保持结构完整，粘蛋白结构域糖蛋白还有好多生物作用，比如信号传递、细胞间的相互作用和膜形状的调节（文献6、20、21、22）。如果把它们从脑内皮细胞里清掉，会严重伤到 BBB 的完整性，包括管不好紧密连接、增加氧化应激，还会搞乱其他重要的血管平衡路径。

接下来还得再研究，才能找出哪些粘蛋白结构域糖蛋白是调节 BBB 的关键，以及它们具体通过啥分子路径起作用。

“粘液”保护大脑安全——并能防止衰老
小鼠研究表明，大脑血管中的滑溜蛋白质会形成一种保护屏障，这种屏障会随着年龄的增长而瓦解。

研究显示，这个防漏屏障会随着时间变差，可能让一些有害的分子跑进脑子里，引起炎症反应。通过基因疗法把这个屏障修好，能减少老年小鼠脑子里的炎症，还能让它们的学习和记忆能力变好。这项研究今天登在了《自然》杂志上（文献1）。

这个研究的主要作者、加州斯坦福大学的诺贝尔奖得主、化学家 Carolyn Bertozzi 说，这个发现让大家注意到一种不太了解的分子——粘蛋白，它覆盖在全身血管内壁上，让粘液变得滑溜溜的。“粘蛋白在身体里有好多有趣的作用，”她说，“但直到最近，我们都没啥工具去研究它们。它们就像隐形的一样。”

鼻涕屏障
粘蛋白是一种大块头蛋白，表面带着碳水化合物，互相连在一起，形成一种水汪汪的胶状东西。它们是血脑屏障的重要部分，血脑屏障就是一个系统，专门限制某些分子从血液跑到大脑里。
好长时间以来，科学家们都在找办法让药物突破这个屏障，去治脑子里的病。之前的研究还发现，这个屏障会随着年纪变大而变弱（文献2），这说明它可能是治跟衰老有关的病（比如阿尔茨海默病）的一个重要目标。

战胜阿尔茨海默病：展望未来的治疗方法
但科学家们之前不太清楚粘蛋白在这些变化里干了啥，直到斯坦福大学的研究生 Sophia Shi 决定把注意力放在血管内壁上富含粘蛋白的那一层，也就是糖萼层。Shi 和她的同事们观察了小鼠衰老时大脑里糖萼层的变化。“年轻小鼠血管上的粘蛋白又厚又多汁又饱满，”Bertozzi 说，“但在老年小鼠里，它们又薄又软，还分布得不均匀。”

研究小组还发现，老年小鼠体内有一类粘蛋白比年轻小鼠少。科学家们还发现，制造这些粘蛋白需要的酶活性变低，会让血脑屏障变得更容易坏。

把老年小鼠体内这些酶的活性增强后，能减少漏的现象，还能提高小鼠在学习和记忆测试里的表现。Bertozzi 说，老年小鼠可能会忘东西，“它们没法像以前那样走出迷宫。但在我们修好粘蛋白屏障后，它们在这些测试里表现得更好。”

哪些酶活性变低？

1. C1GALT1（核心 1 β1,3-半乳糖基转移酶）
   • 这个酶是粘蛋白 O-糖基化的主力，负责给粘蛋白加上一段核心糖结构。研究里说它在老年小鼠里活性变高，但在某些情况下（比如疾病或糖萼失调）可能不够稳定或功能下降。