NRH：新NAD+前体改善葡萄糖和脂肪代谢

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本研究评估了新型 NAD+ 前体二氢烟酰胺核苷 (NRH) 在瘦小鼠和肥胖小鼠中的代谢、安全性和治疗潜力。

NAD +缺乏是肥胖引起的代谢紊乱的根本原因。本研究评估了二氢烟酰胺核苷 (NRH)（一种有效的 NAD +增强剂）在瘦小鼠和肥胖小鼠中的作用，并探索了 NRH 是否通过一种独特的机制发挥作用，这种机制涉及腺苷激酶 (ADK)，腺苷激酶是 NRH 驱动的 NAD +合成的关键酶。

要点：
该研究发现了有关 NRH 的几个重要发现：

  • 通过腹腔注射给药的 NRH 很容易进入细胞并迅速转化为 NMNH，从而显著提高组织 NAD+ 水平。
  • 重复注射 NRH 可使 NAD+ 水平维持在基线以上。
  • 葡萄糖调节和胰岛素敏感性得到恢复。
  • 血脂、脂肪组织功能和分布得到改善，脂肪量减少。
  • 肝脏中胆固醇储存增加，导致血液中胆固醇水平降低。
  • 增加 NAD+ 激活的sirtuins并增强线粒体功能。

评估 NRH 注射剂在瘦小鼠和肥胖小鼠中的代谢和功效 
研究人员在小鼠身上进行了两项研究，以评估 NRH 的处理方式及其潜在的治疗益处。
研究 1：检查单次注射（IP） PBS（安慰剂）或 NRH（250 mg/kg）如何被吸收以及对组织的影响。

  • 在 4 小时内采集血液样本来追踪 NRH 在体内的流动情况。
  • 注射后 30 分钟采集组织样本以评估药物对不同器官的影响。
研究 2：在喂食常规饮食或高脂肪饮食三个月的小鼠中测试 NRH 的治疗效果，然后将其分为两个治疗组：
  • 安慰剂组：接受 PBS 注射（IP，每周 3 次，持续 7 周）。
  • NRH 组：注射 250 mg/kg NRH（IP，每周 3 次，持续 7 周）。

NRH 迅速进入细胞并增加 NAD+，对胰腺产生强烈影响
注射后，NRH 被迅速吸收到血液中，在 5 分钟内达到峰值水平，然后在一小时内迅速消失。

关键中间分子 NMNH 在 30 分钟内出现，并在血液中持续更长时间。

图表显示了 NRH 注射后 4 小时内 NRH 和 NMNH 水平的变化。黄线显示 NRH 在 60 分钟内急剧上升并迅速清除，而绿线显示 NMNH 上升得更高，并且在 NRH 消失后仍留在血液中。

NRH 在组织中迅速转化为 NMNH。

  • “NRH 水平相对较低，而 NMNH 丰富，表明磷酸化速度很快。”

这一代谢过程导致组织中 NAD+ 水平升高，其中胰腺表现出最明显的影响——NAD+ 增加了 5.3 倍。

  • “NAD+ 水平也显著提高，表明下游转化效率高。”
  • “胰腺的 NMNH 浓度最高，NAD+ 浓度增加了 5.3 倍。

在大脑中也检测到了NRH，表明它能够穿过血脑屏障。

  • “值得注意的是，大脑中的 NRH 增加，表明它可以穿过血脑屏障。”

持续的 NAD+ 升高和身体成分改善
NRH 注射（每周 3 次，持续 7 周）在整个研究过程中维持较高的 NAD+ 水平：

  • 健康小鼠：比对照组高 1.5 倍。
  • 肥胖小鼠：比对照组高 1.8 到 1.9 倍。
在饮食、活动或能量消耗不发生改变的情况下，身体成分得到改善：
  • 健康小鼠：瘦体重略有增加，脂肪体重减少。
  • 肥胖小鼠：体重增加较少，肌肉质量增加。
NRH 治疗耐受性良好，且无毒性迹象。

恢复肥胖小鼠的血糖调节
三周后，NRH 注射显著改善了肥胖小鼠的血糖调节和胰岛素敏感性。
主要改进：

  • 改善血糖控制：降低空腹血糖并增加糖摄入后的葡萄糖清除率。
  • 增强胰岛素功能：增加胰腺胰岛素分泌和组织胰岛素敏感性。
  • 增加胰岛素分泌：胰腺中产生更多胰岛素的细胞。
  • 减少肝脏葡萄糖生成：抑制糖异生（肝脏糖的生成）。

总之，这些发现表明 NRH 通过多种组织和机制改善肥胖小鼠的葡萄糖稳态。

改善血液胆固醇和脂肪组织功能
肥胖小鼠接受三周的 NRH 治疗后，总胆固醇、LDL（“坏”胆固醇）、HDL（“好”胆固醇）和甘油三酯（一种血液脂肪，浓度高时会增加患心脏病的风险）均降低了。

NRH 还可以减少体内脂肪并改善脂肪组织功能。
“这些数据表明 NRH 可减少 WAT 和 BAT 中的脂质沉积，同时改善肥胖小鼠的脂肪功能。”

NRH 使肝脏体积增加了 20%，但没有观察到肝脏损伤。
“一个意想不到的发现是 NRH 增加了 DIO 小鼠的肝重量。”

肝脏中胆固醇储存增加，主要以胆固醇酯（CE）的形式存在，有助于降低血液中的胆固醇。
“NRH 增加的脂质种类大多数是 CE，这与血清胆固醇水平的变化有关。”

NRH促进肝脏吸收“好”胆固醇（HDL），并减少携带胆固醇颗粒（VLDL）的产生，进一步降低血液中的胆固醇。
“我们推断，NRH 通过增强 HDL-C 吸收和抑制 VLDL-C 释放来增加肝脏 CE 储存，从而降低循环胆固醇。”
“总体而言，这些研究结果证实，NRH 治疗可以调动脂质储存，改善脂肪功能并减少异位 TG 沉积，但会增加肝脏 TG 和 CE 储存。”

NAD+ 激活 Sirtuins 改善线粒体功能
在瘦小鼠中，只有胰腺在最后一次 NRH 注射后 24 小时显示出 NAD+ 水平升高。

在肥胖小鼠中，NAD+反应有所不同：

  • 肝脏、胰腺、肾脏、心脏和脂肪中的 NAD+ 水平在注射后 4 小时达到峰值，并在 24 小时内恢复正常。
  • 血液、肌肉和棕色脂肪（BAT）中的 NAD+ 持续升高 24 小时。

这些发现表明，NRH 在重复给药后能够有效补充 NAD+ 水平，尽管与外周组织相比，内脏组织中的增加更为短暂。

较高的 NAD+ 水平促进了sirtuin 活化（SIRT 蛋白），这是细胞健康的关键酶。

具体来说，线粒体中 SIRT3的激活可改善抗氧化防御并增强能量产生。
“在 NRH 处理的肝脏中，线粒体 SIRT3 靶标超氧化物歧化酶 2 (SOD2) 和线粒体异柠檬酸脱氢酶 (IDH2) 均有所增加，表明抗氧化防御能力增强，可以对抗过度的氧化应激。”

结论

  • NRH 注射剂可被细胞有效吸收并快速转化为 NMNH，显著提高组织中的 NAD+ 水平。胰腺的反应最强烈，NMNH 水平上升最多，NAD+ 增加了 5.3 倍。
  • NRH 通过多种途径改善血糖调节和胰岛素敏感性，与胰腺中 NAD+ 生成增加相一致。
  • 在肥胖小鼠中，NRH 减少了脂肪量并改善了脂肪分布、血脂状况和脂肪组织功能。
  • 通过提高 NAD+ 水平，NRH 激活了 sirtuins（包括 SIRT3），改善了线粒体功能和抗氧化防御。

论文出处：

  • https://www.metabolismjournal.com/article/S0026-0495(24)00338-X/abstract

网友讨论：
我目前正在服用 NMNH，如果能提供 NRH ，我很乐意服用。
NMNH 不是非常不稳定吗？
Effepharm音芙有一种稳定的结晶版本，称为 Uthpeak。是的，就像我十几岁时从早到晚的清洁能源一样。
您认为与服用 NMN 相比如何？服用量是多少？
与 NMN 类似，但作用更强，持续时间更长，剂量仅为 1/10。
有什么推荐的品牌吗？我在亚马逊上看到很多，但我不敢在那里买。
ProHealth Longevity

NRH 注射给药很不方便。我不会每天注射前体。当他们找到脂质体载体时，我会考虑这种补充剂。