华中科大与四川大学自然发文：如何真正提升免疫系统？

人年纪大了之后，感冒好像成了“常驻嘉宾”，打疫苗也不像年轻时那么管用了？别以为这只是“身体不如从前”的简单感叹，这背后，其实是你的免疫系统悄悄开启了“养老模式”——专业术语叫免疫衰老（Immunosenescence）。这可不是说免疫细胞集体去跳广场舞了，而是整个免疫系统的功能在岁月这把杀猪刀下，变得迟钝、偏心、还容易“内讧”。

年轻时免疫系统像一支训练有素的特种部队，见病毒就上，打得干净利落。可随着年龄增长，这支部队会逐渐老年化：新兵（初始T细胞）补充不够，老兵（记忆T细胞）越堆越多，战术僵化，武器生锈，甚至敌我不分，自己乱开火（自身免疫病）。
更糟糕的是，还会出现“炎症性衰老”（inflammaging），就像身体里永远冒着小火苗，低强度慢慢烧，把血管、神经、大脑、眼睛都熏黑，导致各种老年病接踵而来。

你的身体就像是个大公司，免疫系统就是它的安保部门。年轻时，安保部门人才济济，特警（T细胞）、防爆犬（B细胞）、情报员（树突状细胞）各司其职，反应迅速。

但随着公司（身体）年岁增长，问题来了：造血干细胞（HSC），也就是安保人员的“总招聘办”，开始“偏心”了。它不再公平地招聘特警和防爆犬，反而大量招聘“保安大叔”（髓系细胞），导致公司里特警和防爆犬越来越少，这就是所谓的“髓系偏向性分化”。

这就好比公司把预算都用来请看大门的，结果遇到黑客攻击（病毒）或内部腐败（癌细胞），根本没人能搞定。

更惨的是，这些“老领导”（衰老的HSC）自己也动力不足，再生能力下降，遇到紧急情况（比如移植）根本顶不住。这哪是安保部门，简直是“养老部门”啊！（参考文献58-61）

• NF-κB 通路：老年免疫系统里的“举报热线”，DNA出点事就拼命报警，结果全身炎症报警声不断，最后把自己搞得筋疲力尽，还助长癌症风险。
• mTOR 通路：它是细胞代谢的“指挥官”，但老年时过度活跃，抑制自噬，让坏掉的细胞器堆积，像垃圾站没人清理，越堆越臭。
• JAK-STAT 通路：一旦失控，就像“键盘侠”开了外挂，疯狂放大炎症因子，打击力过猛，还会让免疫耐受崩溃。
• cGAS-STING 通路：本来是“DNA侦探”，负责抓异常DNA。但随着年纪大，细胞里乱七八糟的DNA碎片越来越多，它就天天误报，导致免疫系统疲于奔命。
• AMPK & 褪黑素 & Sirtuins：这是免疫系统的“抗老三宝”。AMPK是能量管家，褪黑素是睡眠修复大师，Sirtuins是一群长寿蛋白，三者在年轻时合力守护免疫平衡。但年纪一大，它们全都萎靡不振，结果炎症火力压不住，免疫细胞衰退更快。

免疫衰老背后，是几大核心信号通路的“集体罢工”:

mTOR通路过度活跃，像个永远开足马力的发动机，加速细胞老化；
AMPK通路则像没电的电池，活力不足；
SIRT1通路这个“抗衰明星”也日渐式微。

• 造血干细胞（HSCs）：数量看似增多，其实像“干部臃肿”，干活能力下降，只爱生髓系细胞（炎症兵），不给力的淋巴细胞越来越少，导致防御力低下。
• 中性粒细胞：年轻时冲锋陷阵的敢死队，老了以后寿命变长还瞎折腾，乱放ROS、形成NETs，把自己人都烧伤。
• T细胞：年轻时是高精尖部队，老了以后全是疲惫的老兵，杀伤力下降，还爱摆烂（表达PD-1、CTLA-4各种免疫检查点），最后变成“免疫僵尸”。
• B细胞：抗体工厂，老了以后生产力下降，做不出高质量抗体，还容易跑偏，制造“误伤型”自抗体。
• NK细胞：本来是清除癌细胞的精锐刺客，结果年纪大后武器钝化、反应迟缓，连癌细胞站旁边抽烟都没法第一时间干掉。
• 树突状细胞：以前是情报兵，能高效呈递抗原。老了以后情报传不清，误导战友，甚至自己先掉线。

1. 神经退行性疾病：阿尔茨海默症和帕金森就是典型代表。老年免疫系统不但清不掉淀粉样蛋白和α-突触核蛋白，还会火上浇油，脑子直接“短路”。
2. 癌症：免疫衰老等于“防癌哨兵打瞌睡”，肿瘤细胞趁机扩张，免疫检查点抑制剂在老年人身上效果也差很多。
3. 心血管疾病：血管里充满“炎症火药桶”，T细胞和巨噬细胞成了导火索。
4. 感染病：老年人一遇到新病毒，反应慢半拍，还容易炎症过度，像新冠就充分暴露了免疫衰老的漏洞。
5. 自身免疫病：衰老让免疫耐受崩盘，CD28- T细胞疯狂作妖，类风湿、红斑狼疮风险飙升。
6. 代谢病：糖尿病、肥胖症和免疫衰老是好兄弟，互相喂养，炎症永远停不下来。

• 靶向通路：比如用mTOR抑制剂（雷帕霉素、依维莫司）延缓免疫老化，用JAK抑制剂缓和炎症。
• 清理衰老细胞（Senolytics）：像是给免疫系统做“大扫除”，把废弃僵尸细胞踢出去。
• 营养和生活方式干预：合理饮食、锻炼、睡眠规律、补充褪黑素，这些土办法也能让免疫少掉点链子。
• 重塑免疫器官：比如搞“胸腺再生”工程，让它重新产出新鲜T细胞。
• 微生物群调节：肠道菌群也能“返老还童”，比如补充益生菌，提升抗炎能力。
• 用二甲双胍激活AMPK
• 用白藜芦醇或NAD+前体激活SIRT1。

总结表如下：
以下是对表格内容的整理与归纳，以清晰、连贯的文字形式呈现：

1. AMPK 通路  
   - 典型干预：二甲双胍（Metformin）  
   - 作用机制：激活AMPK，进而抑制mTOR通路，促进细胞自噬，改善能量代谢并增强抗氧化能力。  
   - 预期效果：改善T细胞功能，增强免疫应答，延缓免疫系统衰老。

2. Sirtuin 家族（SIRT1/3/6等）  
   - 典型干预：白藜芦醇（Resveratrol）、NAD⁺前体（如NMN、NR）  
   - 作用机制：白藜芦醇可直接激活SIRT1；NAD⁺前体通过补充细胞能量底物，提升Sirtuin活性，从而改善线粒体功能，抑制NF-κB介导的炎症反应，并缓解造血干细胞衰退。  
   - 预期效果：延缓免疫细胞老化，增强抗炎和抗氧化能力。

3. 褪黑素（Melatonin）通路  
   - 典型干预：褪黑素补充剂  
   - 作用机制：抑制NF-κB信号通路，降低IL-6、TNF-α等促炎因子水平；提升SOD、GPX等抗氧化酶活性；同时调节昼夜节律。  
   - 预期效果：发挥抗炎与抗氧化作用，改善睡眠质量，恢复免疫系统的生理节律，延缓免疫功能衰退。

4. mTOR 通路  
   - 典型干预：雷帕霉素（Rapamycin）或依维莫司（Everolimus）  
   - 作用机制：特异性抑制mTORC1复合物，促进自噬，改善T细胞分化与功能。  
   - 预期效果：增强老年个体的免疫应答能力，部分临床试验显示可降低老年人感染风险。

5. JAK-STAT 通路  
   - 典型干预：JAK抑制剂（目前多处于实验研究阶段）  
   - 作用机制：抑制过度激活的JAK-STAT通路（尤其是STAT3），减轻慢性炎症，恢复免疫稳态。  
   - 预期效果：有望缓解“炎症性衰老”（inflammaging），但尚需更多临床验证。

6. 肠道菌群调节  
   - 典型干预：益生菌（如双歧杆菌、乳酸菌）、膳食纤维  
   - 作用机制：恢复肠道菌群中厚壁菌门/拟杆菌门（Firmicutes/Bacteroidetes）的平衡，增加短链脂肪酸（SCFA）的产生，增强调节性T细胞（Treg）功能，减少肠道内毒素渗漏。  
   - 预期效果：减轻慢性低度炎症，提升免疫稳态，延缓免疫系统退化。

7. 生活方式干预  
   - 典型干预：规律运动、热量限制、地中海饮食  
   - 作用机制：运动可激活AMPK和Sirtuins通路；热量限制能有效抑制mTOR活性；地中海饮食富含多酚和不饱和脂肪酸，具有抗炎抗氧化作用。  
   - 预期效果：系统性延缓免疫衰老进程，降低心血管疾病、糖尿病等多种慢性病风险。

这些药物在动物实验中效果显著，甚至能让老老鼠的免疫系统“返老还童”。（参考文献287, 322, 332）

我们没法阻止时钟滴答，但或许能延缓免疫系统“退休”的速度，让它再撑久一点。

这项研究是由来自中国的多个机构合作完成的。

具体的研究单位包括：

• 华中科技大学生命科学与技术学院（College of Life Science and Technology, Huazhong University of Science and Technology）
• 四川大学华西医院生物治疗科（Department of Biotherapy, Cancer Center, West China Hospital, Sichuan University）
• 四川大学华西医院老年研究与衰老药物治疗国家重点实验室，国家老年疾病临床医学研究中心（四川大学华西医院国家老年医学临床研究中心生物治疗与肿瘤中心国家重点实验室衰老研究与肿瘤药物靶点实验室）
• 华中科技大学国家纳米医药工程技术研究中心（National Engineering Research Center for Nanomedicine, Huazhong University of Science and Technology）