【深度解读】线粒体“长寿蛋白”SIRT家族：抗衰老的新钥匙，就藏在细胞的能量工厂里？
衰老，是每个人都无法回避的生物学过程。随着年纪增长，我们的身体逐渐出现功能下降、疾病易感性增加等现象。科学家们一直在寻找控制衰老的“开关”，而近年来，线粒体——这个被称为“细胞能量站”的细胞器——及其内部的SIRT蛋白家族，逐渐成为抗衰老研究的热点。
以刘光慧研究员为首，来自中国科学院动物研究所等单位的研究团队主导，最近发表了一篇《Life Medicine》的综述文章（DOI:10.1093/lifemedi/lnaf019），系统总结了SIRT3、SIRT4和SIRT5这三个主要位于线粒体中的sirtuin蛋白在衰老过程中的作用。它们不仅调控能量代谢，还参与抗氧化、DNA修复、细胞凋亡等多个关键生物学过程，堪称细胞内的“多功能调节器”。
刘光慧研究员同时也是中国科学院干细胞与再生医学创新研究院和北京干细胞与再生医学研究院的核心科学家。
一、什么是线粒体sirtuin？它们为啥这么重要？
我们每个细胞里都有一座“发电厂”——线粒体，它负责给身体提供源源不断的能量。但是随着年龄增长，这座“发电厂”常会出现效率下降、油耗增加的问题，使人容易疲劳甚至引发疾病。
最新研究发现，Sirtuin是一类依赖NAD+的去乙酰化酶，哺乳动物中有7个成员（SIRT1–SIRT7），其中SIRT3、SIRT4和SIRT5主要位于线粒体内，被称为“线粒体sirtuin”，对维持线粒体功能和能源代谢至关重要。
可以把这三位SIRT3、SIRT4和SIRT5想象成厨房里的工头：有的负责给锅里添柴助燃，有的负责调控火候，有的负责清理杂质。它们通力合作，掌控着我们细胞的小型“能量厨房”，共同抵抗衰老带来的混乱。
SIRT3、SIRT4和SIRT5它们就是线粒体内的“工程师”，通过对特定蛋白质进行化学修饰（如去乙酰化、去琥珀酰化等），精细调控线粒体的功能状态。比如SIRT3主要负责去乙酰化，SIRT4还能进行ADP-核糖基化，而SIRT5则擅长去除琥珀酰、马来酰等修饰。
这些修饰看似微小，实则影响巨大——它们直接关系到能量生产的效率、氧化应激的水平、甚至细胞是否走向衰老或死亡。
二、衰老过程中，线粒体到底出了什么问题？
文章指出，衰老伴随着多种线粒体功能障碍，包括：
- 线粒体生物生成减少，能量供应不足；
- 膜结构受损，通透性增加，导致细胞凋亡；
- ROS（活性氧） production 升高，氧化损伤累积；
- mtDNA（线粒体DNA）突变积累，修复能力下降；
- 代谢失衡，营养感应通路失调；
- 线粒体与细胞核之间的通讯障碍。
而这些变化，几乎每一个都与sirtuin的功能状态密切相关。
SIRT3：勤劳的“供能管家”
SIRT3堪称线粒体的老大哥和勤快管家，负责“点火添柴”确保发动机正常运转。它本质上是一种去乙酰化酶，能去掉线粒体蛋白上的乙酰基，从而调控这些蛋白的活性。
举例来说，SIRT3会激活AMPK和PGC-1α通路，促进线粒体新生（也就是生产更多发电机）；同时也调节线粒体的折叠蛋白反应（mtUPR），维护线粒体质量。此外，它还会去乙酰化参与三羧酸循环、电子传递链和脂肪酸氧化的一系列关键酶，使能量代谢保持最佳状态。
如果把线粒体比作厨房，SIRT3就像那个彻夜开工的大厨，时刻优化着配方和火候，让“能量大餐”源源不断。
更重要的是，SIRT3还负责为细胞“擦去积碳”。它能够激活线粒体中的抗氧化酶，比如过氧化物歧化酶2（SOD2），帮助清除自由基，保护细胞免受氧化损伤。
可以说，SIRT3给线粒体披上了一层“抗氧化外衣”。研究还发现，在化疗或氧化应激条件下，SIRT3能维持线粒体DNA修复酶OGG1的水平，防止线粒体遗传物质受损。
然而随着年龄增长，SIRT3的蛋白表达和活性会逐渐下降。这就像经验丰富的大厨年纪渐长后，厨艺和体力都不如从前，导致线粒体更新和自我修复能力变差，加速了功能衰退。
SIRT4：任性的“刹车手”
相比之下，SIRT4更像一个谨慎甚至有时有点“过分保护”厨房安全的厨师。它具有ADP-核糖转移酶和去乙酰化酶的多种活性。
在代谢调控方面，SIRT4常常给线粒体踩刹车：它会对谷氨酸脱氢酶（GDH）进行ADP-核糖基化，从而抑制谷氨酰胺的代谢；还通过去乙酰化抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）复合体，调控糖酵解与三羧酸循环的连接。
通俗地说，SIRT4会让部分“燃料”暂缓进入能量系统，好比厨房里在避免锅着火过度。有趣的是，过量的SIRT4还会影响线粒体形态：它能抑制促分裂蛋白DRP1的活性，减少线粒体的裂变，使线粒体数量和融合增加。
这些一方面看似让线粒体更“壮实”，但同时又降低了细胞清除损伤线粒体的效率，久而久之可能留下更多陈旧的线粒体废料。
更让人注意的是，SIRT4的“安全模式”有时会带来副作用。比如它会降低线粒体膜电位，提高线粒体内活性氧水平，导致线粒体堆积和功能障碍。
从这个角度看，它倒像是一个过度谨慎的保安，过多干预让厨房炉火不够旺，一定程度上反而促成了氧化压力。有研究发现，在老化的卵母细胞和心脏中，SIRT4水平升高反而抑制了SIRT3激活抗氧化酶的能力，让氧化压力更大。
需要强调的是，SIRT4在不同组织中的变化并不一致：它在光老化的皮肤中常常升高，而在一些老鼠组织里却下降。
这表明SIRT4是一个多面手，其作用有时保护有时棘手，要根据具体情况而定
SIRT5：全能的代谢助手
SIRT5则像厨房里一个功能丰富的多面手工具，它拥有去丙二酰基化、去琥珀酰化、去麸酰化以及去乙酰化等多种活性。通过这些“去除特殊修饰”的工作，SIRT5帮助多种代谢通路畅通运行：包括糖酵解、脂肪酸氧化、氨基酸分解等。
可以说，SIRT5保证了多种营养物质在需要时能够被“拆包”和利用，就像一个万能厨房小工具，负责拆封各种原料，让燃料高效利用。
SIRT5也参与调控线粒体大小和质量：过表达时线粒体体积增大、自噬减少；缺失则会导致DRP1在细胞质聚集、线粒体过度裂变。
此外，SIRT5还被发现能通过去除对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）等关键酶的修饰，增加NADPH生成，帮助抗氧化防御。
总体来看，SIRT5与SIRT3类似，也是线粒体健康的保护者：它促进能量代谢和抗氧化，防止线粒体功能失衡。
三、SIRT3、SIRT4、SIRT5：各司其职，又相互协作
SIRT3、SIRT4、SIRT5在体内并不是单打独斗。它们有时协同作战，有时针锋相对。
比如在清除氧化压力方面，SIRT3和SIRT5通常是一伙，它们都能降低活性氧水平（通过激活抗氧化酶等方式），而SIRT4往往会让活性氧增加。
打个比方，SIRT3/SIRT5像油门，让代谢系统加速运转，而SIRT4则踩刹车——这在某些场景下很重要，但有时会形成对冲。例如在低热量饮食（热量限制）的情况下，SIRT3和SIRT5会被激活，推动脂肪氧化和能量生成；而此时SIRT4则通过抑制GDH活性，限制氨基酸代谢，对燃料使用起到平衡作用。
也就是说：
- 在节食或禁食状态下，SIRT3/SIRT5加速“燃烧储备”，SIRT4则避免“烧过头”。
- 在高脂饮食的情况下，则相反：过多能量会压低SIRT3活性，打乱能量平衡。
这种复杂的协作关系说明，只有SIRT3、SIRT4、SIRT5协同运行，才能保证细胞能量的精细管理和稳定，影响健康和衰老进程
除了在线粒体内发挥作用，SIRT3、SIRT4和SIRT5还能转移到细胞核中，直接参与表观遗传调控。比如SIRT3可以去乙酰化组蛋白，影响染色质结构；SIRT4通过调节SAM水平影响甲基化修饰；SIRT5则通过调控α-酮戊二酸（αKG）影响去甲基化酶活性。
这种“双栖”功能使得它们不仅能响应代谢状态，还能反过来影响基因表达，实现从线粒体到细胞核的“反向信号传导”，这在衰老研究中被称为“mito-nuclear crosstalk”。
SIRT3、SIRT4、SIRT5与衰老相关疾病的关系：从心脏到神经，无处不在
- 心血管疾病：SIRT3缺失会导致心肌线粒体功能下降、纤维化增加；SIRT5则通过调节脂肪酸氧化影响心脏能量供应。
- 2型糖尿病：SIRT3能增强胰岛素敏感性，SIRT4和SIRT5则参与胰岛β细胞的胰岛素分泌调控。
- 神经退行性疾病：在阿尔茨海默病和帕金森病中，SIRT3通过保护神经元线粒体功能、减少氧化应激发挥保护作用；SIRT4和SIRT5也分别通过调节谷氨酸代谢和自噬过程影响疾病进展。
四、守护SIRT就是守护健康，抵抗衰老
了解了SIRT3/4/5的作用，我们在日常生活中也可以尽量“善待”它们。
首先，保持身体内NAD⁺充足对SIRT非常重要，因为它们需要NAD⁺作为活化能量。有研究指出，随着年龄增长，体内NAD⁺水平会下降，导致SIRT活性减弱。
因此，通过运动、规律作息和适当饮食来维持良好代谢，有助于保持NAD⁺水平。
有研究表明，补充NAD⁺前体（如烟酰胺核苷NR、烟酰胺单核苷酸NMN）可以在实验模型中恢复线粒体SIRT活性，改善组织功能。
此外，有些天然成分也被发现可以激活SIRT。例如红酒中的白藜芦醇、川木通的川木酚素等，在细胞和动物实验中被证明能刺激SIRT3的活性，从而提高线粒体抵抗氧化损伤的能力。
同样重要的是，合理控制总热量摄入有益SIRT功能。多项研究表明，适度节食或热量限制能够提高SIRT3和SIRT5的表达（并抑制SIRT4），从而促进脂肪氧化和抗氧化防御。这也许是为何节食能延长寿命的机制之一。
当然，这并不是鼓励极端挨饿，而是提倡健康饮食：不过多油腻糖分，尽量以天然食物为主，让细胞有机会利用储备、激活内部保护机制。
总之一句话：尽量让SIRT3/SIRT5保持“勤快”，SIRT4不过度“敏感”。