贝克团队利用进化数据与AI模型RoseTTAFold2-PPI，高精度预测近3万对人类蛋白质相互作用，揭示数千新互作与疾病机制，并生成3D结构模型，为构建全人类3D互作组奠定基础。
人体里那两万多个蛋白质，到底是怎么“搭伙干活”的？它们可不是单打独斗的孤狼，而是成群结队、手拉手组成“蛋白质朋友圈”，一起调控免疫、代谢、信号传导，甚至决定你是不是会得病。
但问题来了——人类蛋白质两两组合，可能的配对高达2亿对！要是靠传统实验一个一个试，那得花多少年？多少钱？而且很多“弱关系”或“临时搭伙”的互动，实验室根本抓不住。
现在，这个问题终于被AI狠狠破局了！来自华盛顿大学的著名结构生物学家大卫·贝克（David Baker）团队，联合张 Jing（Jing Zhang）和丛倩（Qian Cong）等科学家，搞出了一套超聪明的“AI+大数据”组合拳，直接预测出成千上万对人类蛋白质的相互作用，还附带3D结构模型！这可不是纸上谈兵，而是实打实能指导实验、揭示疾病机制的重磅成果。
先说说这群科学家有多牛。大卫·贝克是谁？他是计算生物学和蛋白质设计领域的泰斗级人物，也是大名鼎鼎的Rosetta软件和RoseTTAFold系列AI模型的缔造者。2021年，他的团队推出的RoseTTAFold，和DeepMind的AlphaFold2几乎同时破解了“蛋白质折叠问题”，震惊全球。而这次的RoseTTAFold2-PPI，就是专门用来预测“蛋白质之间怎么握手”的升级版AI。
那他们到底用了什么黑科技？简单说，分两步走。
第一步，挖“进化线索”——他们构建了一种叫“omicMSA”的超深多重序列比对。什么意思？就是从PB级（1PB=100万GB）的真核生物基因组数据中，把同一个蛋白质在不同物种里的“亲戚版本”全挖出来，排成队。如果两个蛋白质在进化过程中总是“同步变化”——比如A变了，B也跟着变——那它们很可能在物理上是绑在一起的！这种“共进化信号”，就是AI判断它们是否互动的关键线索。
第二步，训练一个超快、超准的AI模型——RoseTTAFold2-PPI。但这里有个大难题：已知的蛋白质复合物结构实在太少，光靠这点数据训练AI，就像让小孩只看几张照片就学会识别人脸，肯定不行。怎么办？他们想了个绝招：用AlphaFold预测出的约2亿个人类单体蛋白质结构，反向“合成”出海量的结构化训练数据！具体来说，就是从这些单体结构中提取“结构域-结构域接触”的潜在模式，告诉AI：真正的蛋白质接口长什么样。这样一来，模型见多识广，预测能力直接起飞。
结果有多猛？他们在全人类蛋白质组范围内，一口气筛查了约2亿对组合，最终高置信度地预测出约18,000对蛋白质相互作用（准确率高达90%），如果放宽到80%准确率，数量更是达到29,000对！更惊人的是，其中有大约3,600对是以前从未被报道过的全新互动！这意味着，我们对人类细胞“社交网络”的认知，一夜之间扩充了近20%。
而且，这个方法特别擅长搞定那些实验室里“最难缠”的对象——比如跨膜蛋白。跨膜蛋白嵌在细胞膜里，结构复杂、难纯化、难结晶，传统方法几乎束手无策。但AI不怕这个！它直接从序列和进化信息出发，照样精准预测它们怎么“牵手”。更厉害的是，它不只给你一个“是/否”答案，还会生成这对蛋白质结合时的3D结构模型！你能清楚看到它们的接触面长什么样、哪些氨基酸在“握手”。
这有什么用？太有用了！研究团队把人类遗传变异数据（比如致病突变）映射到这些3D接口模型上，一下子揪出了约4,950个相互作用——它们的接触面上正好有疾病相关突变！这就不是模糊的相关性了，而是直接指向“这个突变破坏了A和B的结合，导致功能异常，从而引发疾病”的具体机制。比如某种罕见病，以前只知道和某个基因有关，现在你可以精确地说：“是因为这个突变让蛋白X无法和蛋白Y结合，导致信号通路中断。”
不止于“两人约会”，这个系统还能拼出“多人派对”！团队进一步用预测结果重建了更高阶的蛋白质复合物，比如端粒维持复合体、GPI锚定糖基转移酶（GPI-GnT）、纤毛/鞭毛组装机器等。他们甚至给这些经典复合物“提名”了新的成员蛋白——这些蛋白以前没人想到会参与其中，但AI说：“它们的接口完全匹配！”这为后续实验提供了绝佳靶点。
还有更酷的发现：他们挖出了一批G蛋白偶联受体（GPCR）的新搭档。GPCR是药物研发的黄金靶点，但很多GPCR的信号伙伴一直是个谜。现在，AI帮它们“配对成功”。另外，线粒体里那些神秘的功能模块，也被一一照亮——原来这些“能量工厂”内部也有精密的协作网络，只是我们以前看不见。
说到底，这项研究的意义，远不止于发一篇顶刊论文。它实际上铺出了一条通往“全人类3D互作组”（computed 3D human interactome）的可行路径。随着更多基因组数据和蛋白质结构涌入，这个AI系统会越来越准、越来越全。
未来，医生或许能根据患者的基因突变，快速查询这个“蛋白质社交图谱”，判断哪个关键互动被破坏，从而精准用药；药物研发者也能基于这些3D接口，设计出专门“加固”或“阻断”特定蛋白结合的小分子。