新研究发现基质硬化独立诱导内皮细胞衰老，通过Notch-JNK-FOS通路驱动非经典SASP，FDA药物尼罗加司他可有效抑制。
硬核发现：血管“变老”不是时间的锅，而是“硬”出来的！
为什么年纪越大，血管越容易“出问题”？很多人以为是岁月无情、自由基作祟、血脂太高……但最新研究炸裂地揭示了一个真相——原来，血管老化，很可能是被“硬”出来的！
这不是危言耸听，而是一群顶尖科学家用3D人体模型+临床样本+单细胞测序技术，层层剥开的生物学真相。他们发现，当身体里的“细胞外基质”（也就是包裹细胞的那层“胶状网络”）越来越硬，血管内皮细胞就会被迫进入“衰老态”——不仅停止分裂，还释放一堆炎症因子，搞乱整个微环境。而这一切，居然跟我们常说的“氧化应激”或“慢性炎症”无关，纯粹是机械力惹的祸！
更惊人的是，他们不仅找到了罪魁祸首，还精准锁定了一个信号轴：Notch-JNK-FOS。更更更炸的是，用一种已经FDA批准的药（尼罗加司他，nirogacestat）一干预，居然能显著抑制这种“机械性衰老”！这意味着，未来我们或许真能“软化”血管、延缓衰老，甚至逆转部分老化损伤——不是靠吃保健品，而是靶向力学生物学通路！
作者天团：杜克+霍普金斯联手，专攻“细胞力学衰老”
这篇论文背后的团队堪称梦幻组合。第一单位来自杜克大学生物医学工程系的Sharon Gerecht教授实验室——Gerecht教授是组织工程与血管再生领域的国际权威，长期聚焦“力学微环境如何调控干细胞命运与血管功能”，她还是美国国家医学院院士候选人，拿过无数NIH（美国国立卫生研究院）大奖。
第二单位则是约翰·霍普金斯大学的Jennifer Elisseeff教授团队——Elisseeff是“转化组织工程中心”（Translational Tissue Engineering Center）的掌舵人，同时也是Bloomberg–Kimmel癌症免疫治疗研究所的核心科学家，擅长用智能生物材料模拟人体病理微环境。
两支团队强强联合，把工程学的精密控制与医学的临床视角完美融合，才得以剥离“生化信号”的干扰，单独研究“硬度”这一变量对血管细胞的影响。这种跨学科的碾压式研究，正是顶级期刊（虽然目前还是bioRxiv预印本）才敢发的硬核内容。
实验设计堪称“力学控”的极致：精准调控硬度，排除一切干扰
研究最牛的地方，就在于他们造出了一个能动态变硬却不产生额外自由基的3D水凝胶平台。
想想看，以前要模拟组织变硬，往往靠加光照或化学交联剂，但这些操作本身就会产生活性氧（ROS），而ROS又是经典衰老诱导剂——那到底是“硬”导致的衰老，还是“光照”导致的？分不清！
这个团队太聪明了，他们用两种不同甲基丙烯酰化程度的透明质酸（HA-MA）——14%和64%——在完全相同的光照条件下，做出“软”“中”“硬”三种基质，Young模量分别约为180 Pa、274 Pa和408 Pa，完美模拟了年轻组织到老化/纤维化组织的硬度梯度。
最关键的是，他们用未修饰的胶原凝胶做对照，证明在他们设定的光照时长下（1分钟LED），即使有光敏剂，也不会诱导p21表达——也就是说，所有观察到的衰老现象，100%来自“硬度”本身，干净利落，毫无争议！
血管网络崩解：一“硬”就萎缩，内皮细胞集体“躺平”
把人源内皮祖细胞（ECFCs）种进水凝胶，48小时形成漂亮管状网络后，再“咔”一下让基质变硬——结果令人震惊。
在“中等”和“硬”基质中，血管网络总长度、表面积和体积都显著下降，结构变得支离破碎；
而“软”组则继续发育成熟。这直接对应了老年肾、肝等器官中观察到的“微血管稀疏化”现象。
更关键的是，这些内皮细胞开始表达衰老经典标志物：p16和p21 mRNA及蛋白水平随硬度上升而飙升；SA-β-Gal（衰老相关β-半乳糖苷酶）染色也明显增强。这说明细胞不是简单“功能失调”，而是真正进入了不可逆的衰老状态——停止增殖、代谢紊乱、形态改变。而这一切，仅因“基质变硬”！
衰老分泌谱大反转：不是IL-6爆表，而是免疫调控因子上线
传统认知里，衰老细胞会疯狂分泌IL-6、IL-8等促炎因子，形成“衰老相关分泌表型”（SASP）。
但这次研究颠覆了常识！在硬度诱导的衰老中，IL-6、IL-8、CXCL1反而被显著抑制，而另一组免疫调控分子——IL-33、IL-1α、IFN-γ、CCL3、CCL26、MMP1、MMP3——却大幅上调。尤其IL-1α，是已知能启动SASP级联反应的“上游开关”。
这种“非经典SASP”说明，机械力诱导的衰老走的是完全不同的炎症路径——不是全身性低度炎症，而是局部免疫微环境的精准重编程。
这解释了为什么有些纤维化组织虽无明显红肿热痛（传统炎症表现），却持续破坏组织结构——内皮细胞在“悄悄搞事情”。
信号通路大揭秘：Notch-JNK-FOS轴是“硬”伤传导器
那么，细胞是怎么“感知”到硬度变化的？研究揪出了核心通路：Notch-JNK-FOS。当基质变硬，内皮细胞表面的Notch1受体与其配体JAG1/JAG2结合增强（Dll4配体不变），激活γ-分泌酶切割，释放NICD（Notch胞内域）入核。接着，NICD激活MAPK8（即JNK1）基因表达，JNK被磷酸化后，主要激活转录因子FOS，而非传统认为的c-JUN。
于是，AP-1复合体变成“FOS主导型”，驱动p16/p21表达，启动衰老程序。
最妙的是，他们用FDA已批准的γ-分泌酶抑制剂尼罗加司他（nirogacestat）处理细胞，结果Notch1、MAPK8、FOS、p16、p21表达全被压下去——血管网络结构也部分恢复。这直接证明，靶向Notch，就能打断“硬度→衰老”的链条！
临床验证：隆胸假体包膜组织里，衰老内皮细胞成群出现
光有体外模型还不够，他们找到了绝佳的人体验证场景——隆胸假体周围的纤维化包膜。这种包膜是典型的“机械性纤维化”：假体长期压迫组织，引发局部基质硬化，但无系统性炎症干扰，堪称天然的“力学衰老模型”。他们对6名患者的包膜组织做三重免疫荧光染色（CD31/p16/Notch1），发现p16+衰老内皮细胞在硬包膜中显著富集，且其中绝大多数同时高表达Notch1——而邻近的软组织（脂肪/肌肉）中几乎没有。
这完美印证了体外实验结论：在人体真实硬化的微环境中，内皮细胞确实通过Notch通路走向衰老。
单细胞测序再锤：7%内皮细胞已衰老，还参与ECM重塑
更狠的是，他们调取了同一团队去年发表的隆胸包膜单细胞RNA测序数据（1836个内皮细胞），筛选出132个p16+衰老细胞（占7.2%）。差异基因分析显示，这些细胞不仅高表达CDKN2A/B/C等周期抑制基因，还大量上调ECM重塑相关基因：MMP3/11/14、PLAUR、SERPINE2、CCN1等。
GSEA富集分析进一步确认，胶原纤维组织、胶原代谢通路显著激活。这意味着，衰老内皮细胞不只是“旁观者”，它们还在主动分泌酶类，加速基质硬化——形成“硬化→衰老→再硬化”的恶性循环！这彻底改变了我们对内皮细胞在纤维化中角色的认知。
衰老不是终点，而是可干预的“力学状态”
过去，我们总把衰老看作时间的必然结果，不可逆、不可挡。但这项研究彻底颠覆了这一观念——衰老，至少部分衰老，是一种由机械信号驱动的“可逆状态”。只要改变微环境硬度，或阻断Notch-JNK-FOS信号轴，就能阻止甚至逆转内皮细胞的衰老表型。
这为抗衰老药物开发打开了全新思路：不再盲目抗氧化、抗炎，而是精准调控“组织力学-细胞信号”对话。想象一下，未来或许会有“软化基质”的注射凝胶，或口服Notch抑制剂，专门用于延缓血管老化、防治动脉硬化、改善器官纤维化——这不再是科幻，而是正在实验室里发生的现实。
血管健康新认知：你的“软”决定你的“老”
别再只盯着胆固醇和血压了！这项研究提醒我们：血管的“软硬度”本身，就是健康的核心指标。长期高血压、糖尿病、肥胖都会导致血管壁基质交联增加、硬度上升——这本身就足以触发内皮衰老。
所以，保持血管弹性，不仅是心血管病防治的关键，更是全身抗衰老的底层逻辑。
怎么做？规律运动（尤其有氧）已被证明能改善血管顺应性；控制血糖避免晚期糖基化终产物（AGEs）堆积；甚至某些多酚类食物（如蓝莓、绿茶）也有软化血管作用。现在，你又多了一个科学理由：“软”一点，真的能让你慢一点老！
未来已来：力学微环境成抗衰老新战场
这篇论文不只是一项发现，更是一场范式革命。它证明了力学信号（matrix stiffness）。未来，组织工程支架、再生医学材料、甚至抗皱护肤品，都可能围绕“调控局部硬度”来设计。
而针对Notch、JNK、FOS的靶向药物，也可能从癌症、阿尔兹海默症领域，跨界进入抗衰老赛道。尤其尼罗加司他这类已获批药物的“老药新用”，有望大大加速临床转化。可以预见，一个以“力学微环境”为核心的全新抗衰老产业，正在悄然崛起。