SARM1可能是我们身体对抗DNA病毒的一道“最后防线”

化疗副作用元凶浮出水面！科学家发现神经损伤新机制，一招或可逆转！

为什么很多癌症患者在化疗之后手脚发麻、刺痛，甚至失去感觉？这叫“化疗诱导的神经病变”（CIN），高达90%使用奥沙利铂这类药物的患者都会经历！

但直到2025年12月，一篇发表在顶级期刊《细胞》（Cell）上的重磅研究终于揭开了这个折磨全球数百万人痛苦的秘密开关——不是药物本身，而是一个叫SARM1的“神经刽子手”，而且它居然能直接感知细胞里的双链DNA（dsDNA）！

更炸裂的是，只要把这个开关关掉，小鼠的神经损伤几乎完全被阻断。这不仅是一次基础科学的重大突破，更有可能彻底改写癌症康复治疗的未来！

SARM1原来不只是“神经断头台”，还是DNA哨兵！

长久以来，科学界都知道SARM1是神经退行性病变的关键执行者。一旦神经纤维受损，SARM1就会被激活，疯狂降解细胞里一种叫NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的能量货币，导致轴突“自毁”——这个过程被称为Wallerian变性。但问题来了：到底是什么触发了SARM1？过去的研究认为是NMN（烟酰胺单核苷酸）与NAD+的比例失衡。

但这篇由中国大连医科大学宋成丽、杨 Qingkai（杨 Qingkai）领衔，王丽娜、刘巧玲等青年科学家主导的新研究，给出了一个颠覆性的答案：

SARM1其实是细胞内的一个DNA传感器！它能直接结合细胞质中的双链DNA（dsDNA），一旦结合，立刻变身“分子绞肉机”，把NAD+切得片甲不留，引发细胞死亡。这完全跳出了传统免疫感应的框架——SARM1不是通过激活干扰素通路来报警，而是直接启动“毁灭程序”。

DNA从何而来？化疗的“无心之失”酿成神经悲剧

那么，细胞质里的dsDNA又是怎么出现的？

研究指出，像奥沙利铂、顺铂这类化疗药物，虽然目标是癌细胞的DNA，但它们在攻击过程中，会造成DNA碎片泄漏到细胞质中。这些本该待在细胞核或线粒体里的DNA，一旦出现在不该出现的地方，就会被细胞视为“非己”或“异常自我”的危险信号。

通常，这类信号会激活cGAS-STING通路，引发炎症和干扰素反应。

但这项研究惊人地发现，SARM1走的是另一条更“致命”的通路——它不搞“外交警告”，直接动手“物理消灭”。

实验中，无论是在人类HEK293T细胞还是小鼠原代神经元中，一旦加入化疗药物，细胞质中就会出现dsDNA的信号，并且这些信号与SARM1蛋白完美共定位。

更关键的是，如果SARM1基因被敲除（KO），或者其DNA结合位点被突变（3KE突变），NAD+水平就能维持稳定，细胞存活率大幅提升。这说明，化疗引起的神经毒性，很大程度上是SARM1被“误伤”激活所致。

分子细节大揭秘：TIR结构域如何“咬住”DNA？

为了搞清楚SARM1到底是怎么“抓住”DNA的，研究团队用上了全套生物物理和结构生物学的“豪华装备”。

他们通过电泳迁移率变动实验（EMSA）、微量热泳动（MST）和荧光淬灭（MARTFQ）等多种方法，反复验证了SARM1能直接、特异地结合dsDNA。
更厉害的是，他们把SARM1蛋白拆开，发现只有C端的TIR（Toll/白介素-1受体）结构域能结合DNA，而另外两个结构域ARM和SAM则完全没用。

这非常关键，因为它意味着SARM1感知DNA的机制，与感知NMN（后者是结合ARM结构域）是两条完全独立的通路！

研究团队还锁定了TIR结构域里的三个赖氨酸残基（K602, K628, K636），当这三个“正电荷抓手”被突变成带负电的谷氨酸（E）后，SARM1就跟DNA“失联”了，完全丧失了激活能力。这个发现为未来设计特异性抑制剂提供了精准的靶点。

DNA长度是关键，至少45bp才能“点火”！

有趣的是，SARM1对DNA的识别并非来者不拒，而是非常“挑剔”。

研究发现，只有长度在45个碱基对（bp）以上的dsDNA才能有效激活SARM1，而20bp或30bp的短片段则完全无效。这背后有深刻的物理原因。通过等温滴定量热法（ITC）和尺寸排阻色谱（SEC），他们发现，一个SARM1八聚体可以结合一条45bp的DNA，而一条90bp的DNA则能同时结合两个SARM1八聚体。

更令人震撼的是，冷冻电镜（cryo-EM）和负染电镜的数据，以及AlphaFold 3的结构预测，共同描绘出一个惊人的画面：两个SARM1八聚体像三明治的面包片一样，把两条平行的DNA长链紧紧夹在中间！这种多价结合的方式，不仅解释了为什么需要足够长的DNA，也揭示了SARM1激活后形成超分子复合物的机制。

这种“夹心”结构，和另一个著名的DNA传感器cGAS非常相似，暗示这可能是细胞识别“危险DNA”的一种通用物理逻辑。

从病毒感染到癌症化疗，SARM1是共同的“死亡开关”

既然SARM1能感知细胞质里的dsDNA，那么它的作用场景就远不止化疗了。

研究团队立刻验证了它在抗病毒免疫中的角色。他们用单纯疱疹病毒（HSV-1，一种双链DNA病毒）感染细胞，结果发现HSV-1同样能激活SARM1，导致NAD+水平暴跌和细胞死亡。

而如果细胞里的SARM1是3KE突变体，病毒引起的杀伤力就大打折扣。

这说明，SARM1可能是我们身体对抗DNA病毒的一道“最后防线”——当病毒入侵，其基因组DNA泄露到细胞质时，SARM1会不惜牺牲这一个细胞，也要阻止病毒的扩散。

这种“焦土政策”在进化上很有意义，但在化疗这种非感染场景下，就成了“误伤友军”的悲剧。

这项研究将SARM1的角色从单纯的“神经内部破坏者”，提升到了一个更广泛的“细胞命运决策者”高度。

动物实验证实：敲掉SARM1，小鼠不再“手脚发麻”！

理论再完美，也得看动物模型是否买账。

研究团队构建了SARM1基因敲除（KO）和3KE点突变的小鼠，并给它们注射奥沙利铂、顺铂等化疗药物。结果令人振奋！野生型小鼠很快就出现了典型的“后肢抱握”现象（hindlimb clasping）——这是神经损伤的标志性行为，同时对冷热和机械刺激也异常敏感（痛觉过敏）。但无论是SARM1完全敲除，还是仅仅破坏其DNA结合能力的3KE突变小鼠，这些痛苦症状都几乎完全消失了！它们的神经功能保持完好，生活质量与未用药小鼠无异。

这个在活体动物上的“因果性”证据，为SARM1作为化疗神经毒性的核心靶点提供了无可辩驳的支持。

这意味着，未来我们不需要因为害怕副作用而降低化疗剂量，只需要在化疗期间暂时抑制SARM1的活性，就能让患者免受折磨。

作者背景：中国青年科学家的全球性突破

这篇划时代的论文，由中国大连医科大学癌症干细胞研究所的宋成丽教授和杨 Qingkai（杨 Qingkai）教授共同领导，第一作者是王丽娜和刘巧玲。宋成丽教授长期致力于肿瘤微环境与神经免疫交叉领域的研究，而杨 Qingkai（杨 Qingkai）教授则在细胞信号转导与神经退行性疾病方面有深厚建树。

这支团队不仅具备扎实的分子生物学功底，还拥有强大的结构生物学和动物行为学研究平台。他们没有追逐热点，而是从一个具体的临床问题（化疗副作用）出发，通过严谨、系统、多层次的实验设计，最终挖出了一个具有普适意义的全新生物学机制。

未来展望：SARM1抑制剂，下一个千亿级市场？

这项发现的临床转化前景极为广阔。目前，全球有数千万癌症幸存者正遭受CIN的长期折磨，却几乎没有有效的治疗手段。现有的药物只能缓解症状，无法阻止神经损伤的进程。而SARM1抑制剂则有望从根本上解决问题。

更重要的是，由于SARM1只在病理状态下（如轴突损伤、DNA泄露）才被激活，在健康组织中基本处于“休眠”状态，因此靶向它的药物副作用可能会非常小。

目前，全球已有多家公司布局SARM1抑制剂，但都集中在阻断其NAD+酶活性上。而本研究揭示的“DNA结合”新通路，为药物开发开辟了第二战场——开发能阻止SARM1与DNA结合的小分子，可能效果更好、更精准。

这不仅是癌症患者的福音，对阿尔茨海默病、帕金森病、青光眼、甚至病毒感染等涉及SARM1通路的疾病，都可能带来全新的治疗思路。

将SARM1定位为一个多模态细胞危险传感器：

• 代谢危险（NMN↑/NAD⁺↓）→ 通过ARM结构域激活；
• 遗传物质危险（胞质dsDNA）→ 通过TIR结构域激活。

注意：NMN（烟酰胺单核苷酸）是NAD⁺的直接前体，NMN上升理应带动NAD⁺上升，但在特定病理或代谢失衡状态下，NMN↑反而伴随NAD⁺↓，这并非矛盾，而是由细胞内NAD⁺代谢的动力学失衡和SARM1的负反馈破坏共同导致的。

正常情况：NMN↑ → NAD⁺↑ → SARM1被抑制（安全）
但是理或应激状态下：NMNAT活性下降，NMN堆积
如外源高剂量NMN补充：超过NMNAT的转化能力（尤其在老年人或神经元中）。

这一机制在2021年《Neuron》（Figley et al.）中被明确证实：
“SARM1 is a metabolic sensor activated by an increased NMN/NAD⁺ ratio to trigger axon degeneration.”（SARM1是一种代谢传感器，通过感知升高的NMN/NAD⁺比值来触发轴突退变。）

当NAD没有提高，NMN直接竞争NAD⁺结合位点，解除SARM1自抑制

SARM1激活后，NAD⁺被疯狂降解，形成恶性循环
一旦SARM1被NMN激活，其TIR结构域展现出强大的NAD⁺水解酶（NADase）活性，将NAD⁺迅速降解为cADPR和NAM。这个过程不可逆且快速，导致：

• NAD⁺水平急剧下降（即使有少量合成）；
• 能量代谢崩溃、线粒体功能障碍；
• 轴突钙内流、细胞死亡。