“AKG-TET轴逆转衰老”不是玄学！美国团队实测：7天让95%老化细胞回春，乳酸、DNA损伤全降，增殖重启！
α-酮戊二酸-TET轴：细胞衰老不是终点，而是可逆开关
细胞衰老长期以来被视为生命走向衰败的“单行道”——一旦细胞进入衰老状态，就再也回不去了。但最新发表在《iScience》上的一项研究彻底颠覆了这一传统认知。
来自美国加州尔湾市“前沿生物科学衰老与癌症研究所”的Shin Akakura和Siamak Tabibzadeh发现，通过调控α-酮戊二酸（AKG）与TET去甲基化酶之间的信号轴（简称AKG-TET轴），不仅能诱导细胞进入衰老状态，还能让已经衰老的细胞“返老还童”，重新恢复分裂能力。
人类老化细胞能被“AKG-TET开关”一键拉回年轻态，7天DNA甲基化、炎症、能量代谢全面逆转，增殖率飙回95%以上，且可反复操作，首次在成人真皮成纤维细胞和70岁志愿者血液单核细胞里被全程录像。
这项研究首次系统性证明：细胞衰老具有高度可塑性，不是不可逆的命运终点，而是一种可被干预、可被逆转的动态生理状态。
作者背景：深耕衰老机制的科研团队
美国尔湾“衰老与癌症前沿研究所”的筱村进+西亚马克·塔比扎德，专门啃“细胞能不能返老还童”这块硬骨头，这篇iScience 2026开年封面就是他们交卷。
Shin Akakura与Siamak Tabibzadeh均隶属于Frontiers in Bioscience Research Institute in Aging and Cancer（前沿生物科学衰老与癌症研究所）。该机构长期聚焦于细胞衰老、表观遗传调控与抗衰老干预策略，尤其关注代谢物如何通过调控表观基因组影响细胞命运。通讯作者Tabibzadeh博士多年来致力于探索衰老相关通路中的关键节点，并推动将基础研究成果转化为潜在的临床干预手段。
此次研究不仅延续了团队在TET家族蛋白和代谢调控方面的深厚积累，更通过严谨的体外实验设计，为“衰老可逆”提供了分子层面的坚实证据。
核心发现：AKG-TET轴是衰老可塑性的核心枢纽
研究团队以人成年真皮成纤维细胞（aHDF）和外周血单核细胞（PBMC）为模型，采用三种不同方式人为抑制AKG-TET轴活性：一是用小干扰RNA敲低TET1表达（TET1 i）；二是使用已知的TET催化抑制剂C35；三是引入一种名为RLS的短肽，该肽段源自TET1催化结构域，能特异性结合并降低AKG的生物可利用度。结果令人震惊：这三种处理均能在7天内诱导超过95%的细胞进入典型的复制性衰老状态——表现为SA-β-半乳糖苷酶（SAβ-Gal）强阳性、S期DNA合成标志BrdU掺入率低于5%、大量分泌IL-6和IL-8等炎症因子，并伴随DNA损伤标志γH2AX弥漫性核染色。更重要的是，这些变化并非由细胞死亡引起，排除了药物毒性干扰。
表观重编程：DNA甲基化失衡是衰老启动的关键
TET酶的核心功能是以AKG为辅因子，将5-甲基胞嘧啶（5mC）逐步氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）、5-甲酰基胞嘧啶（5fC）等中间产物，从而启动DNA主动去甲基化过程。
当AKG-TET轴被抑制后，细胞全局5mC水平显著升高，而5hmC和5fC则大幅下降，表明表观基因组陷入“高甲基化锁定”状态。
这种表观失衡直接导致关键长寿与应激感应通路基因表达紊乱：AMPK通路（PRKAA1/AB1/AG1）下调，而促衰老的mTOR通路（AKT1、MTOR、RHEB）却异常激活。同时，端粒酶催化亚基hTERT、增殖标记PCNA以及NAD+合成限速酶NAMPT的表达也显著降低，从多个维度削弱了细胞维持稳态的能力。
先别被“α-酮戊二酸-TET酶”这串高冷名词劝退，把它想成“细胞里的充电宝+系统升级包”就行。
AKG就是充电宝，TET1/2/3是三条升级通道，电量足、通道开，染色体能去甲基化，基因 youthful 模式上线；电量低、通道堵，甲基化堆成山，细胞直接卡死在“老年机”界面。
实验里只要把这根轴往下一摁，年轻细胞48小时开始摆烂，7天集体变“蓝脸”——SA-β-半乳糖苷酶阳性，也就是老态龙钟本钟；
再把轴往上一提，老细胞立刻卸妆，乳酸、ROS、DNA断点统统回落，BrdU掺入率从5%飙到60%，肉眼可见地重新分裂。
整个过程像把iPhone 4瞬间刷成iPhone 16，系统流畅度原地回血。
代谢崩溃与炎症风暴：衰老表型的全面爆发
AKG本身是一种强效抗氧化剂，其缺乏直接导致细胞内活性氧（ROS）水平飙升，进而引发广泛的氧化性DNA损伤（8-OHdG水平上升）和双链断裂（γH2AX灶点增多）。与此同时，NF-κB炎症通路被强力激活——IκBα抑制蛋白表达下降，RelA/p65亚基磷酸化入核，驱动数百个促炎基因转录，包括IL6、IL8、CCL7、MMP1等典型衰老相关分泌表型（SASP）因子。细胞能量工厂也濒临瘫痪：ATP产量下降、NAD+/NADH比值降低、泛素-蛋白酶体系统（UPS）活性减弱。
有趣的是，自噬标志物LC3B水平虽降低，但在加入溶酶体抑制剂巴佛洛霉素A1后得以恢复，说明自噬流实际增强，这是衰老细胞试图清除损伤但最终失败的表现。
具体怎么“断电”？三招：
第一招siRNA敲TET1，直接把升级包卸载；
第二招小分子C35，1.2微摩尔就能堵死TET2催化口袋，5微摩尔全家族团灭；
第三招最秀——一条叫RLS的三肽，取自TET1催化域“精氨酸-亮氨酸-丝氨酸”，20微摩尔就能像橡皮糖一样黏住AKG，让细胞“看得到却吃不着”，生物利用度直降70%。
三招齐下，5mC甲基化水平飙升，5hmC、5fC被砍到几乎归零，γH2AX从“稀疏小点点”变“满天星”，8-OHdG氧化损伤翻倍，NF-κB核内磷酸化p65直接拉满，IL-6、IL-8像火山喷发，乳酸脱氢酶把培养基染成酸汤子，SA-β-Gal阳性率>95%，BrdU阳性率<5%——教科书级衰老现场，一条没落下。
可逆实锤：撤除抑制后细胞全面“重启”
更狠的是，这种“断电衰老”居然可逆！最关键的验证在于“可逆性”实验。
研究人员在诱导7天衰老后，撤除所有抑制剂（TET1 i、C35或RLS），让细胞在正常培养基中恢复一周。
结果令人振奋：TET酶活性、5mC/5hmC比例、ROS水平、DNA损伤信号、炎症因子分泌、乳酸堆积、SAβ-Gal活性等所有衰老指标均回归至未处理对照组水平。
更惊人的是，细胞重新获得了分裂能力——BrdU掺入率回升，总细胞数量增加。
这铁证如山地表明：由AKG-TET缺陷引发的衰老并非永久性损伤，而是一种功能性暂停，一旦代谢-表观轴恢复，细胞即可“满血复活”。
一句话：衰老状态不是“墓碑”，而是“休眠”，只要AKG-TET轴重新上电，细胞就能满血复活。
主动干预：增强AKG-TET轴可预防甚至逆转自然衰老
研究并未止步于被动撤药。团队进一步测试了主动增强AKG-TET轴的效果。
他们使用两种策略：
一是引入名为CLV的短肽（源自TET2/3结构域），该肽能提升AKG生物可利用度；
二是通过CRISPR激活系统（TET1 CR）特异性上调TET1表达。在过氧化氢（H₂O₂）诱导的损伤性衰老模型中，预处理CLV或TET1 CR能有效阻断AKG耗竭、TET表达下降及后续所有衰老表型。
两条路线都能让70岁志愿者PBMC的AMPK三亚基(PRKAA1/AB1/AG1)表达回升，mTOR轴(AKT1/MTOR/RHEB)被压下去，RRM2重新上线，ROS、乳酸、SA-β-Gal、IL-6/8全线下滑，BrdU掺入率从3%拉到45%，老头血液细胞在培养皿里蹦迪，肉眼可见。
有人担心“会不会只是实验室花活”？作者把“断电-上电”循环做了三轮，细胞照样能反复在“衰老-年轻”之间横跳，端粒酶hTERT、PCNA、NAMPT这些长寿标志物跟着同步起伏，说明AKG-TET轴不是一次性开关，而是可反复拨动的“音量旋钮”。
换句话说，身体里的细胞就像DJ台，只要你肯拧，年龄想调多大调多大。
衰老新定义：从“不可逆终点”到“动态可调状态”
这项研究从根本上挑战了教科书式的衰老定义。传统观点认为p16/Rb或p53/p21通路一旦激活，细胞周期便永久停滞。但本研究证明，即使在SAβ-Gal强阳性、SASP全面爆发的“典型衰老”状态下，只要恢复AKG-TET轴功能，细胞仍能退出衰老、重返细胞周期。
这揭示了一个全新范式：衰老不是一条单向死胡同，而是一个受代谢-表观网络精密调控的“可逆开关”。其状态取决于AKG供应与TET酶活性的平衡——失衡则衰老，平衡则年轻。
这一发现为开发新型“senomorphics”（衰老形态调节剂）而非单纯清除衰老细胞的“senolytics”（衰老溶解剂）提供了全新靶点。
研究局限与未来方向：从培养皿走向人体
尽管体外数据极具说服力，作者也坦承当前研究局限于细胞模型。团队已提交相关专利（临时申请号63/635,888），下一步或将开展动物模型测试，为未来临床转化铺路。
你的细胞正在等待“重启键”
别再相信“衰老不可逆”的陈旧观念了！最新科学告诉你：你身体里的每一个细胞，都内置了一个由α-酮戊二酸和TET酶控制的“青春重启键”。
当这个轴运转流畅，细胞活力满满；一旦它被卡住，细胞就“装死”进入衰老状态。但关键在于——这个“装死”是可以被叫醒的！通过精准调控这个代谢-表观枢纽，科学家已经成功让老细胞返老还童。
一句话收个尾：衰老被正式盖章成“可逆过程”，AKG-TET轴就是那条看得见、摸得着、还能反复拧的“青春阀门”，接下来就看药企谁能先把这条阀门做成口服片，让70岁的血液细胞在培养皿里蹦迪的奇迹，变成你我都能随手下单的日常。