挪威奥斯陆大学团队发现NAD+通过SIRT1调控REST转录因子，恢复线粒体自噬和突触功能，显著改善阿尔茨海默病模型认知障碍并减少病理沉积。
2026年2月发表的这篇重磅研究来自来自挪威奥斯陆大学Evandro Fei Fang教授团队，发表于Oxford University Press旗下期刊Brain，标题为《Loss of REST associated with Alzheimer's disease pathology is ameliorated by NAD+》。这篇论文发现了REST转录因子与NAD+代谢之间的神秘联系，为这场灭火行动提供了全新的战略地图。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）就像大脑里的一场缓慢火灾，烧掉了记忆、烧掉了认知、最终烧掉了整个自我。全球四千万人正在经历这场无声的灾难，而科学界一直在寻找那把能灭火的钥匙。
在阿尔茨海默病进展过程中，REST这个转录因子从细胞核跑到细胞质了，所以细胞功能下降；而NAD+通过激活SIRT1，重新把REST拉回到细胞核，恢复线粒体质量控制和突触功能，从而减轻Aβ和Tau病理。
REST的全称是Repressor Element 1-Silencing Transcription factor（抑制元件1沉默转录因子），这个名字听起来像某种科幻电影里的反派角色，实际上它是大脑神经元的守护神，负责调控神经兴奋性和细胞存活。
研究团队发现，REST在阿尔茨海默病患者的大脑中显著减少，而这种减少直接导致了线粒体功能障碍和认知衰退。
更激动人心的是，补充NAD+前体可以重新激活REST，恢复线粒体自噬功能，从而改善记忆和延缓病理进展。
这一发现不仅揭示了阿尔茨海默病的新机制，更为临床治疗提供了可操作的靶点。
一句话总结机制链条：
NAD+ → SIRT1 → 结合REST启动子 → 染色质重塑 → REST表达↑ + 核转位↑ → 线粒体自噬↑ + 突触稳态恢复 → 记忆改善 + 病理减少
第一层：REST在阿尔茨海默病中发生了什么？
研究者分析了不同Braak分期的人类脑组织，重点看内嗅皮层和海马。这两个区域是阿尔茨海默病最早受累的部位，内嗅皮层的第二层神经元是Tau病理的起始点，而海马则是记忆形成和储存的核心中枢。
他们发现：
- 早期阶段REST总蛋白量有阶段性升高，但核内REST比例下降
- 晚期阶段REST整体下降
- 核内REST阳性细胞比例显著减少
关键点在“核内REST减少”。REST是转录抑制因子，功能必须在细胞核执行。一旦它跑到细胞质，就相当于“领导走到群众去，办公室没人了”。
这意味着什么？REST原本调控一系列与线粒体自噬、突触稳态、抗应激相关基因。它离开细胞核之后，这些保护程序失控。
研究还在血浆中发现：
REST靶基因编码的蛋白在MCI和AD阶段出现系统性改变，包括SNAP25、BDNF、APP等。这说明REST失调并非局部现象，而是系统性网络崩塌。
第二层：REST改变会带来什么后果？
研究者在C. elegans和小鼠模型中做了功能实验。
敲低REST的线虫：
- 寿命缩短
- 线粒体碎裂
- 神经线粒体质量下降
过表达REST：
- 寿命延长
- 神经线粒体自噬增加
- 抗应激能力提升
- AD模型记忆改善
在P301S Tau小鼠中，REST过表达：
- AT8阳性p-Tau减少约36%
- 空间记忆改善（MWM）
- 新物体识别提升
在5xFAD模型中：
- Aβ斑块数量下降约71%
- 斑块面积下降约29%
这不是小变化，这是结构层级改善。
这里有个关键点：REST并不是简单抗氧化因子，它通过提升mitophagy（线粒体自噬），恢复线粒体池质量。
这是强因果链：
线粒体质量恢复 → ROS下降 → 突触稳态恢复 → 记忆改善。
第三层：NAD+怎么把REST拉回来？
重点来了！研究发现：
- NAD+补充（NR）增加REST表达
- 提高REST核转位
- 提升REST靶基因表达
然后他们继续往下挖：NAD+依赖酶SIRT1在AD模型中下降。
NR补充后：
- SIRT1增加
- SIRT1与REST共定位
- SIRT1结合REST启动子区域增强
通过ChIP-qPCR确认：
- SIRT1直接结合REST promoter
- NR处理后结合增强
- H3K9乙酰化下降
- 染色质构象改变
结果：
- REST pre-mRNA、Exon1、Exon1-3表达上升
- 特定REST isoform被调控
这说明：NAD+通过SIRT1调节染色质状态，从表观遗传层级重新启动REST转录程序。
这是经典NAD+/SIRT1-染色质-转录轴。
第四层：NR和REST是否完全依赖？
研究也发现：
- NR延寿部分依赖REST，但存在独立路径
- REST过表达与NR存在协同效应
- NR在REST突变背景下仍有部分作用
说明：
- NAD+是上游系统调节器
- REST是关键执行模块之一
不是单一路径，而是网络调控！这让结论更稳健。
第五层：这篇研究的战略意义
过去大家强调：
- Aβ清除
- Tau抑制
- 抗炎
这篇文章提供了一个不同视角：通过恢复转录调控网络稳定性，间接同时改善Aβ和Tau病理。
REST是网络级开关；而NAD+是代谢级驱动器。这两个叠加，就是代谢-表观-转录-线粒体-突触五层联动，这是系统生物学思路！
如果你问核心突破在哪里？不是发现REST下降。而是明确了这条分子链条：
NAD+ → SIRT1 → REST promoter → 染色质重塑 → REST恢复
这是可药物干预的。
这篇论文的真正价值在于，它把“衰老代谢轴”和“神经退行轴”用REST这个节点接起来。从单一病理干预升级为网络调节。
临床转化前景与未来研究方向
这项研究揭示的NAD+/SIRT1/REST轴为阿尔茨海默病的治疗提供了全新的策略。与单一靶点的药物不同，这一通路涉及能量代谢、表观遗传调控、线粒体质量和突触功能等多个层面，具有系统性的保护作用。
目前，多项NAD+前体的临床试验正在进行中，包括针对阿尔茨海默病的N-DOSE AD试验（NCT05617508）和针对帕金森病的NR-SAFE试验。这些试验的结果将为NAD+补充策略的安全性和有效性提供关键数据。REST作为转录因子的药物开发面临挑战，因为直接靶向转录因子的药物较少，但可以通过调控其上游调控因子（如SIRT1）或下游效应通路（如线粒体自噬）间接实现治疗目的。