脉络丛成脑龄总开关：一把CD38钥匙撬动NAD⁺与记忆回春

研究通过遗传敲除CD38的老年小鼠，以及使用新型CD38抑制剂NTX-748，观察到NAD⁺水平回升、炎症标志下降、海马突触基因表达年轻化、LTP增强、记忆改善。

这条因果链条很干脆：CD38上调 → NAD⁺耗竭 → 线粒体受损与细胞衰老 → 脑脊液CSF成分恶化 → 海马功能退化；抑制CD38 → NAD⁺恢复 → 脑脊液CSF质量提升 → 突触可塑性增强 → 认知韧性提升。

大脑里的神秘守门员：脉络丛到底是什么鬼

脉络丛这名字听起来像是某种植物，实际上它是藏在大脑深处的一个超级重要结构，位置就在脑室系统里，负责生产脑脊液。
脑脊液这东西就像是大脑的洗澡水，每天给大脑洗个SPA，带走代谢废物，送来营养物质。
脉络丛就像是这个SPA中心的管理员，决定着大脑能享受到什么样的水质服务。
随着年龄增长，这个管理员开始摸鱼，生产的脑脊液质量直线下降，里面充满了炎症因子，营养物质却越来越少。

脉络丛的结构相当精密，它由上皮细胞、周细胞和血管组成一个复杂的网络。上皮细胞负责分泌脑脊液，周细胞则像是保安，维护着血脑屏障的完整性。这两个角色必须紧密配合，才能保证脑脊液的质量。研究发现，随着年龄增长，脉络丛里的周细胞开始大量表达CD38蛋白，这就像是保安突然开始偷吃仓库里的能量棒，导致整个系统能量不足，最终连上皮细胞都跟着遭殃，进入衰老状态。

CD38这个蛋白质原本是个正常的酶，它的主要功能是把NAD+这种能量分子分解成其他产物。NAD+是细胞里最重要的能量货币之一，参与DNA修复、基因表达调控、线粒体功能维持等无数关键生理过程。年轻细胞里的NAD+水平充足，细胞活力满满。但随着年龄增长，CD38表达量暴增，NAD+被大量消耗，细胞就像没电的手机一样，各种功能开始罢工。

CD38的暴走：为什么老年大脑会能量危机

研究团队用老年小鼠做实验，发现脉络丛周细胞里的CD38水平随着年龄增长显著上升。这种上升不是小打小闹，而是成倍增长，直接导致局部NAD+水平暴跌。NAD+一少，线粒体这个细胞发电厂就开始罢工，能量供应不上，细胞自然就进入衰老状态。更糟的是，周细胞的衰老会通过旁分泌信号传递给周围的上皮细胞，引发连锁反应，整个脉络丛都跟着老化。

这个发现的意义重大，因为它揭示了一个以前被忽视的衰老机制。过去大家研究大脑衰老，主要关注神经元本身的变化，比如突触丢失、蛋白质聚集等。但这篇论文指出，问题可能出在更上游：脉络丛这个脑脊液生产中心的功能衰退，才是导致大脑整体老化的根本原因。就像一家餐厅的菜品质量下降，问题可能不在厨师，而在采购部门买来的食材已经不新鲜了。

NAD⁺：从代谢辅因子到脑健康核心货币

NAD⁺在教科书里是代谢辅酶，在现实生物学里更像能量与修复的通行证。它参与氧化还原反应，为线粒体提供运转燃料，同时也是调控DNA修复与基因表达的关键底物。

当CD38升高，NAD⁺被大量分解，整个系统的能量周转效率下降。

在CD38表达升高的老年状态下，周细胞成为核心驱动点。
周细胞原本以维持血脑屏障完整性和脑血流调控著称，这次研究发现它们在脉络丛中承担了代谢守门人的角色。
CD38高表达带来的NAD⁺耗竭，让线粒体功能走低，细胞能量供应紧张。紧接着，上皮细胞接收来自周细胞的旁分泌信号，出现衰老表型，分泌HMGB1等炎症相关分子，脑脊液CSF环境随之改变。

实验数据显示，CD38基因敲除的老年小鼠，脉络丛里的NAD+水平保持得很好，线粒体功能正常，上皮细胞也没有出现衰老迹象。这些小鼠的脑脊液成分分析显示，炎症因子水平降低，有益代谢物和蛋白质的含量增加。简单来说，就是洗澡水变干净了，大脑这个客人自然住得更舒服。这种改善不是局部的，而是影响到整个大脑，包括海马体这个负责记忆的关键区域。

这个现象非常关键，因为脑脊液CSF中的NAD⁺不仅提供代谢支持，还为调控基因表达与抗应激反应的酶提供底物。
代谢货币充足，细胞维持年轻化表达谱的能力随之增强。

周细胞到上皮细胞：一场旁分泌接力赛

研究中一个极具启发性的发现是，CD38主要表达在周细胞，而上皮细胞本身CD38水平变化有限。尽管如此，上皮细胞的衰老状态却随周细胞的代谢状态改变。这提示存在跨细胞通信。

这种通信很可能涉及NAD⁺依赖通路，比如sirtuins或PARPs，也可能通过钙信号传导完成。CD38生成cADPR与ADPR，调节Ca²⁺稳态，通过ryanodine receptors与TRPM2 channels影响线粒体与分泌程序。周细胞代谢健康改善后，上皮细胞的衰老标志下降，脑脊液CSF生成能力与成分质量随之优化。

这个模型把衰老从单细胞问题升级为网络通信问题。

海马体的返老还童：记忆中心重获新生

脑脊液CSF被很多人当成“透明液体”，这项研究把它重新定义为脑内信号汤。CSF携带代谢物、蛋白与调节因子，直接接触脑组织。

在CD38敲除小鼠中，脑脊液CSF炎症标志降低，代谢与滋养成分提升。海马区域的突触基因表达回到更年轻的状态。行为学测试显示模式分离能力增强，空间记忆测试中潜伏期缩短。电生理记录发现LTP幅度上升。LTP作为突触可塑性的核心指标，代表神经网络增强的能力。
脑脊液CSF环境改善为突触提供了更优质的代谢与信号支持，神经元在更稳定的能量背景下形成更强连接。

具体来说，与突触可塑性相关的基因表达增加，这意味着神经元之间的连接更加活跃，信息传递效率提高。同时，神经炎症相关基因的表达下降，说明大脑内部的炎症环境得到改善。

这种基因层面的变化直接转化为行为层面的改善。实验小鼠在多种认知测试中表现出色，包括空间记忆测试、模式分离测试等。

模式分离能力特别值得一提，这是区分相似记忆的能力，比如记住把车停在停车场的哪个具体位置。这种能力在人类衰老过程中会早期下降，与生活质量密切相关。
CD38抑制剂让小鼠的这项能力恢复到接近年轻水平，说明治疗触及了衰老的核心机制。

脑电生理实验进一步证实了这些行为改善的生物学基础。长时程增强（LTP）是突触可塑性的重要指标，也是学习和记忆的细胞基础。老年小鼠的海马体切片通常表现出减弱的LTP，但接受CD38抑制剂NTX-748治疗后，LTP幅度显著增强，恢复到接近年轻小鼠的水平。这说明药物确实改善了神经元之间的连接强度，而不仅仅是让动物表现得更活跃。

从NAD⁺补充到源头控制

近年来，烟酰胺核糖与烟酰胺单核苷酸作为NAD⁺前体备受关注。直接补充前体像给水库加水，而抑制CD38更像堵住漏水阀门。

研究显示，CD38抑制不仅提升NAD⁺水平，还重塑钙信号与分泌程序。钙信号影响线粒体功能、细胞屏障特性和分泌活动，这些都是脉络丛正常功能所必需的。
通过同时优化代谢与信号路径，干预效果更具系统性。

很多人以为 NAD⁺ 就是帮细胞发电的辅酶，其实它远不止于此：

• NAD⁺ 是 sirtuins（去乙酰化酶） 和 PARPs（聚ADP核糖聚合酶） 的关键底物。
• Sirtuins 能调控基因表达、抑制炎症、延长寿命；
• PARPs 则负责 DNA 损伤修复。

当 CD38 把 NAD⁺ 分解成 ADPR 和 cADPR 时，不仅能量没了，这些抗老酶也“断粮”了。更麻烦的是，cADPR 还会激活 ryanodine 受体，导致细胞内钙离子（Ca²⁺）乱窜——钙信号失控会进一步破坏线粒体、扰乱分泌、甚至诱发细胞死亡。

所以 CD38 抑制的好处可能 不只来自 NAD⁺ 保存，还来自钙信号稳定。这也提醒我们：抗衰老不能只盯着单一分子，而要看整个 代谢-信号网络。

从实验室到临床：转化前景与挑战

这项研究为开发抗衰老药物提供了坚实的科学基础。CD38作为靶点的优势在于，抑制它不仅能解决NAD+下降这个根本问题，还可能避免单纯补充NAD+前体的一些局限性。补充烟酰胺核苷或烟酰胺单核苷酸等前体确实能提升NAD+水平，但如果CD38活性依然很高，补充的NAD+很快会被分解掉。抑制CD38则从源头上阻止了NAD+的流失。

之前的CD38抑制剂大多被血脑屏障挡在外面，无法有效作用于中枢神经系统。NTX-748解决了这个瓶颈，使得靶向大脑CD38成为可能。药物在老年小鼠身上展现出的广泛行为改善，包括焦虑减少、体能增强和认知提升，提示CD38抑制可能同时解决衰老的多个方面，而不仅仅是单一症状。

临床试验已经开始探索NAD+增强策略在人体中的效果。这项研究的结果表明，CD38抑制可能是一种特别有效的方法。

目前所有数据都来自小鼠，人类脉络丛是否同样依赖 CD38 调控？还不确定。虽然已知人类组织中 CD38 也随年龄上升，但脉络丛结构比老鼠复杂得多，药物渗透性可能不同。另外，CD38 在免疫系统里很重要——它参与 T 细胞激活、抗体产生、中性粒细胞迁移。长期抑制会不会让人更容易感冒？尤其老年人本来免疫力就弱，这风险不能忽视。好在已有研究显示，另一种 CD38 抑制剂 78c 长期使用不仅安全，还能延长小鼠寿命，算是个好兆头。

还有个大问题：现有方法都不是脑特异性的。CD38 KO 小鼠是全身敲除，NTX-748 也是全身给药。所以观察到的认知改善，可能部分来自外周效应——比如肝脏代谢变好、肌肉更强、全身炎症降低，这些都能间接帮大脑。要真正证明“脉络丛–脑脊液CSF–脑轴”是主因，还得开发 只靶向脉络丛周细胞 的工具。不过话说回来，就算有外周贡献，只要整体效果好，也不算坏事。毕竟衰老是全身性的，单点突破不如系统调理！

芹菜素（Apigenin）被研究证明具有CD38抑制活性，但它属于体外和动物实验层面的抑制剂，强度与专门开发的小分子抑制剂相比处于温和级别。

这一发现早在2013年就由Escande等人在《Diabetes》期刊上发表，后续研究也持续证实了这一点。

动物实验结果：

• 给肥胖小鼠注射芹菜素（100 mg/kg）一周后，肝脏CD38活性下降，NAD+水平显著升高
• 全球蛋白乙酰化水平降低（说明sirtuins被激活）
• 血糖控制改善，葡萄糖耐量提升，肝脏脂肪氧化增强

芹菜素（Apigenin）是一种广泛存在于植物中的黄酮类化合物，常见于：

• 芹菜（尤其是叶子）
• 洋甘菊
• 明日叶
• 柑橘类水果
• 某些香草和豆类

虽然芹菜素有抑制 CD38 的潜力，但需注意：

• 食物中的含量较低：靠吃芹菜或洋甘菊茶很难达到有效抑制浓度；
• 生物利用度有限：口服后吸收率不高，代谢快；
• 高纯度补充剂更有效：科研级 Apigenin（如 TargetMol 的 T2175，纯度 >99%）在实验中常用，但作为膳食补充剂使用时应遵医嘱。
• 这里是推荐的芹菜素（Apigenin）补剂。补充剂形式可能提高暴露量，但临床级别的人体数据目前仍然有限。

2026 年初的多篇综述指出：“芹菜素被证实是目前最强的天然 CD38 抑制剂之一”，能有效“补漏”，减少 NAD⁺ 的无谓流失，进而激活 Sirtuins 长寿通路，改善线粒体功能，实现细胞层面的抗衰老。

芹菜素的主要局限在于血脑屏障穿透能力不足。这意味着：

• 它可以很好地抑制外周组织（如肝脏、肾脏）的CD38，改善代谢健康
• 但很难到达大脑中的脉络丛，因此对认知功能的直接改善作用有限