《自然》这篇论文（点击标题）描述了一项人类干预研究，旨在通过饮食补充剂来增加体内NAD+水平，并观察其对健康衰老生物标志物的影响。
研究表明，综合营养补充剂在提高全血中NAD+浓度的同时，这种补充剂对全血NAD+浓度的提高伴随着对SIRT1蛋白、炎症因子和血清蛋白糖基化等多个健康衰老生物标志的有利改变，包括降低体内炎症水平和改善生物年龄。这项研究为通过系统方法干预NAD+代谢网络，开发新的“健康衰老”干预策略提供了有益信息。
抽象：
逆转或缓解与年龄相关的 NAD +下降可能有好处，这一前提推动了学术界和商业界努力开发能够实现这一结果的膳食补充剂。我们使用基于系统的方法，通过针对 NAD +挽救途径中的多个点来改进当前的补充剂。在一项双盲、随机、交叉试验中，补充剂 – Nuchido TIME+® (NT) – 增加了全血中的NAD +浓度。
这与外周血单核细胞中 SIRT1 的增加和烟酰胺磷酸核糖转移酶 (NAMPT) 的增加、血浆中促炎细胞因子浓度的降低有关，包括白细胞介素 2 (IL2) 的减少、糖化血清蛋白的减少和免疫球蛋白 G (IgG) 的糖基化谱向更年轻的生物学年龄转变，所有这些都可能促进更健康的衰老轨迹。
背景
长期处于低水平的 NAD +（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）已被确定为衰老多种特征的核心，预防或逆转这些变量、过程和途径中与衰老相关的变化，或刺激相反的细胞途径的干预措施，旨在减缓或逆转衰老过程，从而延长健康寿命。
细胞衰老、线粒体功能障碍和营养感应失调是研究最深入的问题，NAD 长期处于低水平营养传感是研究最深入的领域之一，NAD 长期处于低水平辅酶A烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）已被确定为多种衰老特征的中心介质二核苷酸）已被确定为多种衰老特征的中心调节因子
NAD+是一个有吸引力的干预目标点，因为作为糖酵解、TCA 循环和线粒体电子传递链等基本代谢途径之间能量降低的通道，它在细胞能量 (ATP) 的产生中发挥着核心作用。
NAD +也是许多酶的辅助因子，包括具有影响细胞过程的功能的酶，这些过程在衰老中发挥作用。其中，sirtuins 可能特别重要。这些酶有 7 个人类成员，属于脱酰酶和 ADP-核糖基转移酶家族。
SIRT1 是哺乳动物 Sirtuin 家族的第一个名字，也是研究最广泛的，它在 NAD +被裂解释放烟酰胺的反应中催化蛋白质底物赖氨酸残基的脱乙酰化（NAM；请参阅参考文献5了解最近的评论），并且与该家族的其他一些成员一样，催化一系列底物的脱乙酰化，这些底物在影响衰老的无数过程中发挥作用（请参阅参考文献6了解最近的评论）。其中包括转录因子 PGC1α（过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 共激活剂），它被激活以刺激其他细胞过程中的线粒体生物发生，是转录因子 FOXO 家族的成员，对葡萄糖代谢和下游产生有益影响胰岛素信号传导和 NF-κβ，从而调节促炎途径
在其他酶中，PARP（聚 ADP 核糖聚合酶）和 CD38（聚 ADP 核糖聚合酶）可以直接或通过消耗 NAD +的连锁效应（例如减少沉默调节蛋白的作用）来影响细胞衰老，这些酶似乎可以直接影响细胞衰老。
PARP 活性与更长的寿命和更慢的衰老相关，这可能部分归因于 DNA 损伤反应中的这种作用，从而归因于基因组稳定性。然而，PARP 活性是一把双刃剑，因为 NAD +的消耗会降低 ATP 生成和酶（包括抗衰老保护酶）作用的可用性。
CD38 被描述为细胞中主要的 NAD +水解酶。它已被证明具有多种功能，在NAD 信号传导中发挥作用，并且还在炎症反应的多个方面发挥作用。通过药物抑制或敲除小鼠 CD38 所提供的针对衰老特征的保护，例如防止肥胖、改善葡萄糖耐量、肌肉功能、运动能力和心脏功能以及延长寿命，均归因于 NAD + - 保留这些干预措施的效果。
NAD+补充剂
存在三种途径，抢救途径是主要途径。该途径通过 NAD +消耗酶（包括去乙酰化酶、PARP 和 CD38）的作用回收 NAD +裂解所释放的 NAM 。大多数膳食补充剂都是基于为挽救途径提供前体供应，最常见的是 NR 或 NMN（烟酰胺单核苷酸）。
但是这些NAD补充剂功效有限制，限制功效的一个关键因素可能是随着细胞衰老而发生的细胞内NAD +代谢机制的变化，这本身就削弱了细胞从 NR、NMN生成 NAD +的能力和其他前体或以更高的速率消耗 NAD + 。有充分的证据表明，CD38（主要的细胞 NAD +水解酶和炎症反应各个方面的介质）在衰老过程中过度表达，伴随着老年组织中经常报道的高水平炎症（称为“炎症”）。
我们认为，简单的单一前体补充剂的一个显着限制是，虽然为挽救途径提供底物供应，但由于上述问题阻碍了最佳 NAD +转化和使用，因此无法最佳地转化为 NAD + 。
综合补充剂如下：
- Rutin：芦丁
- ALA：硫辛酸
- EGCG：儿茶素
- 欧芹提取物：芹菜素
机制原理
- 硫辛酸和芦丁：NAMPT 是内源性 NAD +循环所必需的限速酶，NAMPT是年龄相关不断下降的，加入硫辛酸和芦丁，据报道这两种物质都能激活 NAMPT 。值得注意的是，在服用 NT 而不是安慰剂的情况下，参与者 PBMC 中 NAMPT 表达的测量增加，证明了该补充剂对于实现这一关键目标结果的功效。与安慰剂相比，NT 增加了每周 4 个采样时间点全血中的NAD +浓度。
- 芹菜素：为了通过抵消细胞中NAD +代谢的年龄相关变化来进一步提高功效，我们加入了旨在同时减少 NAD +水解酶 CD38引起的 NAD + 分解的药物。观察到的促炎细胞因子的减少与 CD38 活性的减少相称，因为 CD38 已被证明可以促进导致促炎细胞因子产生的信号传导途径。SIRT1 活性的增加可能是促炎细胞因子减少的另一个或额外的影响因素，这已被证明具有这种效果。
- 儿茶素（主要作为 NNMT 抑制剂）是强大的抗氧化剂，多酚曲克芦丁也是如此，其加入的目的是据报道其增加 NAMPT 表达的作用将刺激 NAD +生物合成的补救途径
服用 NT 后，研究参与者的“生物年龄”平均降低了 1.26 岁，这是通过 IgG 糖基化模式的变化来衡量的，该模式已被确定为生物标志物，并由 GlycanAge 开发为商业检测方法。
分别从欧芹叶、绿茶叶和芦丁的天然提取物中提取芹菜素、EGCG 和槲皮素（旨在影响细胞 NAD +含量）还有一个潜在的附带好处（作为混合“植物混合物”包含在补充剂中）提取物），因为它们还富含额外的天然抗氧化剂和多酚。这些成分的其他潜在益处包括通过槲皮素刺激去除衰老细胞（衰老作用），以及通过芦丁抑制与细胞衰老相关的炎症（衰老活性）。
总之，这项干预研究证明了使用系统方法设计的膳食补充剂能够解决 NAD +下降的根本原因，从而提高全身 NAD +水平的功效，并表明补充剂的共同施用成分有助于这种积极作用。