NAD+作为心肾轴治疗方案总结

心脏和肾脏疾病之间的复杂相互作用被称为心肾轴，这些疾病在临床上被归类为心肾综合征（CRS）。

研究表明：

• 通过改变烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）代谢，特别是通过降低NAD+合成和/或增加消耗，对心肾疾病的发生和发展具有决定性的影响。

NAD+是一种关键的辅酶，在各种信号通路中起着重要作用，如能量代谢、DNA损伤修复、基因表达和应激反应。

文章回顾和讨论了NAD+代谢在心肾疾病中的作用，并重点介绍了基于使用NAD+前体、聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂、sirtuin激活剂和CD38阻断剂、烟酰胺磷酸核糖基转移酶激活剂等策略的NAD+增强治疗策略。

慢性肾炎综合征（CRS）IV 型
CRS IV 型也称为慢性肾心脏疾病，CKD 会导致慢性心脏损伤、疾病和/或功能障碍。CKD 1-3 期患者发生心血管事件的风险比其他肾脏事件高 25-100 倍 [ 39 ]，心力衰竭是 CKD 患者最常见的心脏表现，患病率接近 28% [ 40 ]。已证明炎症会增加血液透析患者的心血管风险和死亡率，从而进一步促进肾实质纤维化和肾小球硬化，导致肾功能下降 [ 41 ]。CKD 患者的这些情况可导致内皮功能障碍、动脉僵硬和平滑肌细胞增生，从而导致 CRS IV 型 [ 42 ]。

心脏中的 NAD+
NAD +在营养代谢中起着至关重要的作用，因为它在多种酶促反应中充当电子和质子转移的穿梭机，例如糖酵解过程中由甘油醛-3-磷酸脱氢酶催化的反应，TCA 循环中的异柠檬酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶和苹果酸脱氢酶，以及作为电子传递链中的第一个电子供体 [ 123 , 124 ]。鉴于心脏是代谢最活跃的器官之一，而心肌细胞主要由有氧代谢提供动力，因此 NAD +对心脏功能至关重要 [ 125 , 126 ]。心血管疾病可导致细胞 NAD +储备的耗尽，因为它发生在不同情况下，例如在心肌梗死产生的急性应激期间 [ 127 ]。

除了 NAD +合成不足之外，心脏病还具有 NAD +消耗者的过度活跃，尤其是 cADP-核糖合酶 CD38 和 PARP 蛋白家族，这会加剧 NAD + 的耗竭 [ 132，133，134，135，136，137 ]。

除了对心脏病的影响外，NAD +代谢还参与心脏保护，因为很大程度上依赖于NAD +细胞内水平的sirtuin蛋白家族的活性在心血管疾病的背景下是有益的。事实上，sirtuin的药理学激活已被证明可以促进对多种心血管疾病的保护作用，如高血压、纤维化、肥大和心律失常[ 138、139、140、141 ] 。总之，NAD +缺乏，由于其合成不足或过度消耗，与心脏病理生理学密切相关[ 142 ]。

肾脏中的 NAD+
NAD +在肾脏稳态中也发挥着重要作用 [ 12 ]。肾脏是细胞 NAD +水平最高的器官之一，因此细胞控制 NAD +的合成和消耗对于肾脏的生物能量和代谢稳态至关重要。此外，哺乳动物的肾皮质强烈依赖脂肪酸氧化来产生溶质运输所必需的 ATP。鉴于 AKI 中的 NAD +缺乏会导致脂肪酸氧化受损，其消耗会减少 ATP 的产生并损害肾功能 [ 15 ]。

针对 NAD+ 代谢的治疗策略，用于对抗心肾疾病
由于 NAD +缺乏已被证明是心肾疾病的决定因素，旨在提高细胞内 NAD +水平的 NAD +补充策略已成为治疗多种心血管和肾脏疾病的治疗选择。NAD +增强可以通过补充 NAD +前体、抑制 NAD +消耗（尤其是通过 PARP 抑制）来实现，也可以通过 sirtuin 激活和其他替代策略来实现。

NAD+前体
1、烟酸
烟酸 (NA) 是维生素 B3 的一种，是人体必需的营养素，需要从肉、鱼、谷物和蔬菜等食物来源中摄取[ 161 ]。维持适当的 NA 水平的重要性已得到明确证实，因为已知缺乏 NA 会导致糙皮病，这是一种以腹泻、光敏性皮炎、口腔和舌头炎症、谵妄、痴呆为特征的疾病，如果不治疗，还会导致死亡[ 162 ]。

尽管NA作为NAD +促进剂的功效毋庸置疑，但有必要指出的是，它在心肾轴中的一些有益作用，特别是与其抗血脂异常功能相关的作用，可能是由于其激活GPR109A受体的能力。

2、烟酰胺
烟酰胺 (NAM)，也称为烟酰胺，是维生素 B3 NA 的胺化形式，可通过补救途径掺入 NAD +池中 [ 16 ]。在副作用方面，NAM 比 NA 更具优势，因为其配方略有不同，NAM 不会引起皮肤潮红，而皮肤潮红被认为是 NA 剂量超过营养需求的主要不良反应 [ 186 ]。

NAM 和 NA 之间的高度相似性可以解释为什么 NAM 一直不是人类心血管健康研究的主要课题，唯一的例外是正在进行的对接受体外循环心脏手术的患者进行的临床试验（表 3）[ 196 ]。相比之下，NAM 补充剂在人类肾脏疾病的背景下得到了更彻底的研究。其中一项临床试验证实了 NAM 在常染色体显性多囊肾病患者中的安全性和耐受性，但未发现任何有益作用 [ 197 ]。相比之下，在透析患者中​​进行的其他临床试验发现，补充 NAM 可有效降低血清磷水平并提高 HDL 水平（表 2 ） [ 198,199 ]。其他临床试验目前正在研究 NAM 补充对肾脏健康的潜在有益作用，测量肾移植中的维生素 A、NAM 水平[ 200 ]和早期移植物功能[ 201 ]，以及 AKI 患者的住院死亡率、新肾移植需求和持续性肾功能障碍（表 3）[ 202 ]。

3、烟酰胺核苷
烟酰胺核苷是烟酰胺的核糖基化形式，可通过 NRK 转化为 NMN 并进入 NAD +生物合成途径 [ 19 ]。

尽管NR的安全性和耐受性已经得到证实，但其作为心肾疾病治疗药物的疗效仍有待研究（表 2）[ 210 ]。

4、烟酰胺单核苷酸
烟酰胺单核苷酸 (NMN) 是由 NAM、核糖和磷酸基团组成的核苷酸。从结构上看，NMN 与 NR 的区别在于磷酸基的存在，并且与 NAD +仅相差一个腺嘌呤核苷酸。通过补救途径，NR 被 NRK 磷酸化为 NMN，然后通过 NMNAT 腺苷酸化为 NAD + [ 218 ]。

NMN 给药已在多种心血管疾病动物模型中显示出保护作用。与心血管疾病相比，NMN 对肾脏健康的影响受到的关注非常有限，文献中只有少数临床前研究

使用 NMN 对抗心肾疾病的有益效果是基于临床前证据的。目前，只有两项针对心肾疾病的临床试验正在进行中，一项针对高血压患者 [ 232 ]，另一项针对糖尿病肾病患者（表 3）[ 233 ]。

下一代 NAD+ 前体
除了经典的 NAD +前体（NA、NAM、NR 和 NMN）外，近年来，我们和其他人描述了新一代 NAD +增强剂，它们在心肾疾病中具有潜在的应用。尽管对这些下一代 NAD +前体的研究仍处于起步阶段，但它们的施用已经显示出令人欣喜的结果（表 1）。这些增强剂之一是 NMN 的还原形式（NMNH），它被提议作为一种新型 NAD +前体，因为据推测，在细胞中，NMNH 通过将 NMN 转化为 NAD + 的相同 NMNAT 转化为 NADH [ 234 ]。

二氢烟酰胺核苷 (NRH) 是烟酰胺核苷的还原形式。据报道，NRH 可通过腺苷激酶将其转化为 NMNH，从而提高细胞 NADH 水平，随后通过 NMNAT 转化为 NADH。一项开创性研究表明，腹腔注射 NRH 可提高小鼠肾细胞中的 NAD +水平，并保护顺铂诱导的 AKI 小鼠的肾脏，这通过 BUN 下降和尿液尿素增加得到证实。

最新描述的 NAD +前体是葫芦巴碱，它是 NA 的甲基化形式。在最近发表的一项研究中，葫芦巴碱首次被描述为细胞 NAD +增强剂。

Sirtuin 激活剂
Sirtuin 蛋白家族参与了许多重要的细胞过程，包括炎症、氧化应激、细胞凋亡、自噬、代谢和细胞增殖 [ 61 ]。Sirtuin 功能丧失与多种病理有关，包括心脏病，例如因 SIRT3 功能丧失而导致的心脏肥大和纤维化，以及肾脏疾病，例如 IRI 和糖尿病肾病，这些疾病因 SIRT1 功能丧失而加剧[ 257,258 ]。同时，已有研究表明，sirtuin 活化在心肾疾病（如高血压 [ 259 ]、动脉粥样硬化 [ 260 ]、冠状动脉疾病 [ 261 ]、心肌 IRI [ 262 ]、心力衰竭 [ 263 ]、心脏纤维化 [ 264 ]、肾纤维化 [ 265 ]和 AKI [ 230 ]）中起保护作用 [ 55 ]。这引起了人们对能够提高 sirtuin 活性的新型小分子调节剂的兴趣 [ 266 ]。

酚类抗氧化剂 3,4′,5-三羟基芪，也称为白藜芦醇，是第一个被描述的 sirtuin 激活剂。白藜芦醇是一种天然物质，存在于葡萄、葡萄酒、花生、大豆或浆果中 [ 267]，既可作为 ROS 清除剂 [268]，又可作为 SIRT1 激活剂 [88,269 ]。

毫无疑问，白藜芦醇是研究最多的 sirtuin 激活剂，在心肾方面也是如此。