美国化学会（American Chemical Society, ACS）出版的《有机化学》期刊上的一篇文章：烟酰胺核糖 (NR) 能抑制 CD38
背景
- NAD+在细胞中扮演着多种角色，包括代谢、信号传导和翻译后修饰等。NAD+的水平与健康状态密切相关，其稳态受到生物合成途径和消耗酶的调节。
- CD38是一种膜结合蛋白，具有强NAD+水解酶活性，是NAD+的主要降解剂。
抑制CD38好处
- 神经退行性疾病： 包括阿尔茨海默病、帕金森病等，这些疾病与NAD+水平下降和细胞能量代谢障碍有关。
- 代谢性疾病： 如2型糖尿病，NAD+水平的降低与胰岛素抵抗和代谢紊乱有关。
- 心血管疾病： 包括动脉粥样硬化和心肌梗死等，NAD+在维持心血管健康中扮演重要角色。
- 炎症性疾病： 一些炎症性疾病可能与NAD+代谢失衡有关，CD38抑制剂可能有助于调节炎症反应。
- 癌症： 某些类型的癌症可能与NAD+代谢异常有关，CD38抑制剂可能有助于调节肿瘤微环境中的代谢和信号传导。
- 肌肉萎缩和肌肉功能障碍： 由于NAD+在细胞能量代谢中的作用，CD38抑制剂可能有助于改善肌肉功能。
- 肝病： 包括非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和酒精性肝病，这些疾病与NAD+代谢紊乱有关。
- 衰老相关疾病： 由于NAD+水平随年龄增长而下降，CD38抑制剂可能有助于延缓衰老过程和改善与衰老相关的健康问题。
NR 增加NAD+同时能抑制 CD38
研究表明，CD38 能够水解 NAD⁺ 及其前体 NMN，但不具有水解 NR 的酶活性。尽管 NMN 和 NR 在结构上相似，但研究人员发现 NR 实际上可以作为 CD38 的抑制剂。
这一发现出乎意料：NR 作为 NAD⁺ 的代谢前体，通过与 CD38 的催化位点上的 E226 残基形成稳定的核糖基酯键，从而实现共价抑制 CD38 的活性。
研究中提到，烟酰胺单核苷酸（NMN）可以被CD38快速水解，而烟酰胺核糖（NR）则缺乏CD38底物活性。研究者探索了NR对CD38的抑制潜力，并发现NR能够通过与CD38活性位点的谷氨酸残基226形成稳定的核糖基酯键，从而显著抑制CD38的活性。
这项工作不仅揭示了NR以前未知的分子功能，还为研究CD38在生理和病理生理学中的作用提供了一种新的共价探针工具。