期刊级别
*Science* (影响因子：56.9，Q1区)
发表日期
2026年4月3日
论文标题
铜支持调节性T细胞的高能量状态以维持外周免疫耐受
作者背景
浙江大学医学院及附属医院多学科团队，包括张亚歌、石凡、唐浩宇等，通讯作者为吴谦和应颂敏，研究领域涵盖免疫代谢、微量元素生物学及自身免疫病发病机制。
铜是调节性T细胞能量与功能的“隐形指挥官”
这项研究像一场精心设计的侦探剧：科学家们发现，调节性T细胞这位免疫系统的“维和部队”要想高效工作，必须保持“高能量状态”。而铜，这种我们日常从食物中获取的微量金属元素，正是维持T细胞能量工厂——线粒体——正常运转的关键燃料。
研究团队通过基因敲除小鼠和多种疾病模型，首次揭示铜转运蛋白SLC31A1是T细胞摄取铜的主要通道。失去这条通道，T细胞的能量生产会中断，导致其抑制免疫反应的能力崩溃，进而引发皮肤、关节等多器官的自身免疫性损伤。
更令人兴奋的是，使用一种名为Elesclomol的铜离子载体药物，能够绕过缺陷的转运蛋白，直接为T细胞“补充铜燃料”，从而神奇地逆转了小鼠的疾病症状。这一发现不仅为理解自身免疫病提供了全新视角，也为开发靶向T细胞代谢的疗法指明了新方向。
第一章：从现象到本质——高能量状态的T细胞才是“好兵”
在免疫系统的庞大军队中，调节性T细胞扮演着至关重要的“宪兵”角色。它们的主要任务是平息其他免疫细胞的过度反应，防止军队攻击自己的家园，即维持“免疫耐受”。如果这支宪兵部队失能，就会引发类风湿性关节炎、牛皮癣等自身免疫病；但如果它们过于活跃，又可能纵容癌细胞和慢性感染的发展。因此，精准调控T细胞的功能是医学界梦寐以求的目标。
然而，过去的临床尝试大多效果不佳。科学家们意识到，体外培养的T细胞一旦被输回患者体内，就会变得“脆弱”且功能低下。这提示我们，T细胞在体内的工作环境极其复杂，需要源源不断的能量支持。
为了探究能量状态与T细胞功能的关系，研究团队首先从小鼠脾脏和淋巴结中分离出T细胞，并在培养皿中用高剂量的白细胞介素-2和刺激信号让它们大量扩增。随后，他们将扩增后的T细胞与一群“反应性”T细胞共培养，观察前者抑制后者增殖的能力。
结果非常清晰：在五天的时间里，反应性T细胞与T细胞的比例从大约2.4比1下降到了0.6比1，这表明T细胞确实高效地抑制了对手的增殖。与此同时，研究人员用一种叫做TMRM的荧光染料来检测T细胞线粒体的膜电位——这可以看作是线粒体这台“发电机”的电压。他们惊讶地发现，随着抑制功能的发挥，T细胞线粒体的膜电位竟然降低了约两倍。这个初步现象暗示，T细胞的免疫抑制功能可能与线粒体活性的某种“消耗”或“重塑”有关。
为了在活体动物中验证这一发现，研究人员建立了四种不同的免疫疾病小鼠模型：牛皮癣、疟疾、哮喘和急性移植物抗宿主病。他们使用了一种特殊的基因工具鼠，其T细胞会自发地发出黄色荧光，便于追踪。结果与体外实验高度一致：在所有这些疾病模型（哮喘模型略有不同）中，T细胞的线粒体膜电位都显著低于健康对照组。这说明在真实的疾病炎症环境下，T细胞的能量状态普遍受到了挑战。
更关键的发现来自对T细胞群体的细致分析。研究人员注意到，即便在健康小鼠体内，T细胞的线粒体膜电位也并非整齐划一，而是天然地分为“高膜电位”和“低膜电位”两个亚群。他们通过流式细胞术将这两群细胞分离开来，分别称为“高能T细胞”和“低能T细胞”。基因测序结果显示，高能T细胞高表达与线粒体功能和电子传递链相关的基因，而低能T细胞则高表达与免疫效应功能和细胞因子产生相关的基因。这暗示了一个因果逻辑：不是那些“准备打仗”的T细胞消耗了能量，而是那些本身能量充沛的T细胞，才具备了更强的“维和”潜力。
随后的功能实验证实了这一逻辑。在体外，高能T细胞抑制反应性T细胞增殖的能力显著强于低能T细胞。在体内，研究人员将这两群T细胞分别与反应性T细胞一起注射到免疫缺陷小鼠体内。六周后，接受了高能T细胞的小鼠，其体内的反应性T细胞数量和活化程度都远低于接受了低能T细胞的小鼠。而两组小鼠体内T细胞自身的数量却没有差异。结论不言而喻：高能量状态，是T细胞成为优秀“维和士兵”的基础。
第二章：大海捞针——铜元素浮出水面
既然能量状态如此关键，那么是什么在调控T细胞的能量水平呢？为了回答这个问题，研究团队进行了一次大规模的“药物筛选”。他们收集了124种已知的线粒体活性抑制剂或调节剂，将它们分别加入到T细胞的培养液中，然后观察哪种药物能改变高能T细胞与低能T细胞的比例。
结果出乎意料。几种铜螯合剂（可以结合并去除细胞内游离铜的化合物）处理T细胞后，高能T细胞的比例显著上升了。相反，一种叫做Elesclomol的铜离子载体（能够将铜离子运送到细胞内的化合物）处理细胞后，高能T细胞的比例则显著下降。这就好像铜元素在T细胞内部扮演着一个“能量调节旋钮”的角色：去除铜，细胞似乎进入了高能状态；而强行增加铜，又似乎抑制了能量。
为了验证这一发现与生理或病理状态的相关性，研究人员转而研究人类样本。他们首先在体外用刺激信号激活人的T细胞，然后使用一种特殊的铜离子荧光探针CF4来检测细胞内“游离铜”的水平。结果显示，T细胞被激活后的第三天和第五天，其内部的游离铜含量显著升高。这说明，T细胞的激活过程本身，就需要调动铜资源。
接着，他们分析了自身免疫病患者的血液样本。与健康人相比，类风湿性关节炎患者的血浆总铜浓度显著升高，并且这种升高与疾病活动性指标（如类风湿因子、血沉、C反应蛋白）呈正相关。在牛皮癣患者中，血浆铜水平没有显著变化。然而，当直接分析患者血液中的T细胞时，无论是类风湿性关节炎还是牛皮癣患者，其T细胞内部的游离铜水平都显著高于健康人。这揭示了一个有趣的图景：在全身性自身免疫病（如类风湿性关节炎）中，身体可能通过提高血液中的铜储备来支持免疫细胞的活化；而在局部皮肤疾病（如牛皮癣）中，T细胞则可能通过自身更高效的铜摄取机制来满足需求。无论如何，T细胞内部的铜水平，确实在疾病状态下发生了显著变化。
那么，T细胞是如何把铜“吃”进肚子里的呢？细胞膜上存在多种可能的铜转运蛋白。研究人员使用小干扰RNA技术，逐一“关闭”了T细胞中几种已知铜转运蛋白的基因。结果发现，只有关闭名为SLC31A1（也称为CTR1）的基因，或者关闭名为CD44的基因，才会显著降低T细胞内部的游离铜水平。考虑到CD44是一个更“杂食”的金属转运体，而SLC31A1是高度特异的铜高亲和力转运蛋白，研究团队决定将后续研究的焦点锁定在SLC31A1身上。至此，一条清晰的线索浮现：T细胞通过SLC31A1摄取铜，来响应激活信号并适应疾病环境，而铜的多少直接关联着细胞的能量状态。
第三章：基因剪刀下的真相——SLC31A1是T细胞的能量“充电桩”
为了彻底弄清SLC31A1和铜在T细胞中的作用，研究团队运用基因编辑技术，培育出了一种只在T细胞中特异性敲除SLC31A1基因的小鼠。这就好比在T细胞这个“士兵”身上，拔掉了它的“铜充电口”。他们随后分析了这些基因缺陷小鼠的T细胞，与正常小鼠的T细胞相比，究竟发生了哪些变化。
首先是基因层面的全景扫描。RNA测序结果显示，与正常T细胞相比，缺陷T细胞中有超过800个基因的表达量显著下降，近600个基因的表达量上升。而在那些下降的基因中，最显著富集的功能通路就是“氧化磷酸化”——这正是线粒体利用氧气高效生产能量分子ATP的核心过程。具体来看，构成线粒体电子传递链复合物I、II、IV和V的多个亚基基因，其表达水平都降低了。这说明，缺铜直接影响了T细胞能量工厂核心设备的“生产线”。
紧接着，研究人员用显微镜直接观察T细胞的线粒体。在正常T细胞中，线粒体呈现出健康的棒状或椭圆形，内部有清晰的嵴结构（类似发电厂内部的涡轮）。但在缺陷T细胞中，线粒体变得异常肿大，内部的嵴结构也模糊不清、支离破碎。更令人意外的是，缺陷T细胞中线粒体的“拷贝数”竟然增多了。这听起来像是一个补偿机制：细胞可能试图通过增加发电机的数量，来弥补单个发电机功率不足的问题。然而，进一步的功能检测却给出了坏消息。
尽管发电机数量多了，但缺陷T细胞中关键能量分子ATP的含量却显著低于正常细胞。同时，电子传递链复合物IV（细胞色素c氧化酶）的活性也降低了。复合物IV是电子传递链的末端酶，它的活性高度依赖铜作为辅因子。这就像一个灯泡，虽然线路和开关都完好，但缺少了钨丝（铜），它依然无法发光。功能测试也证实了这一点：缺陷T细胞的基线耗氧率（反映基础能量代谢水平）降低了，但它们的“备用呼吸能力”（相当于发电机的最大应急功率）却维持正常。这表明，细胞试图通过切换到另一种效率较低的能量生产方式——糖酵解，来弥补线粒体功能的不足。但这场“自救”行动显然不够成功，因为最终产出的ATP还是不够。
尽管如此，在年轻小鼠（5-6周龄）体内，这些能量不足的T细胞并没有立即死亡或停止增殖，它们依然表达了关键的转录因子FOXP3，维持着T细胞的身份。这告诉我们，SLC31A1缺失导致的能量缺陷，首先损害的不是T细胞的“生存”或“身份”，而是其更高级的“工作能力”——即抑制免疫反应的功能。
第四章：失控的免疫系统——从细胞到整个生物体的崩溃
为了验证上述推断，研究人员直接测试了缺陷T细胞的功能。他们从缺陷小鼠和正常小鼠体内分离出T细胞，并将其与反应性T细胞一起注射到免疫缺陷小鼠体内。八天后，奇迹没有发生。接受了缺陷T细胞的小鼠，其体内的反应性T细胞如野草般疯狂增殖，数量和比例都远高于接受了正常T细胞的小鼠。更糟糕的是，在注射后六周，缺陷T细胞自身在受体小鼠体内的数量也显著低于正常T细胞，说明它们不仅功能差，连长期生存能力也出了问题。至此，结论板上钉钉：SLC31A1介导的铜摄取，是T细胞发挥抑制功能和长期存活的必要条件。
那么，这些功能失常的T细胞到底出了什么问题？研究人员检查了它们表面的一些功能标志物。发现几个关键的标志物，如ICOS和KLRG1，在缺陷T细胞上的表达量显著降低。基因测序数据进一步显示，多个与T细胞抑制功能直接相关的基因（如Cxcr3, Nrp1, Ctla4等）的转录水平也下降了。有趣的是，FOXP3的表达依然正常。这描绘了一类特殊的“脆弱T细胞”：它们虽然保留着“将军”的头衔（表达FOXP3），但麾下的“士兵”（各种效应分子）却人心涣散、无法打仗。
为了寻找这种功能丧失背后的分子开关，研究人员将目光投向了表观遗传学——即在不改变DNA序列的情况下，影响基因表达的化学修饰。他们特别关注了两种组蛋白修饰：乙酰化（通常激活基因表达）和甲基化（通常抑制基因表达）。通过一种高精度的CUT&Tag技术，他们绘制了T细胞全基因组范围这两种修饰的图谱。
结果令人振奋。在缺陷T细胞中，大量基因调控区域的组蛋白H3第27位赖氨酸的乙酰化水平显著降低。这些基因恰好包括了我们之前提到的那些功能基因，如Icos, Klrg1, Cxcr3等。这意味着，由于铜缺乏导致的能量危机，T细胞无法为这些关键功能基因的“开启”提供足够的表观遗传“燃料”（乙酰基）。就像一栋大楼虽然蓝图（DNA）还在，但施工队（转录机器）因为缺少水泥（乙酰基）而无法开工。相反，抑制性的甲基化修饰并没有在这些基因位点发生显著变化。因此，故事的主线变得清晰：缺铜 → 线粒体复合物IV功能受损 → 能量分子NADH堆积，NAD+不足 → 依赖NAD+的去乙酰化酶活性可能受影响 → 组蛋白乙酰化失衡 → 关键功能基因无法表达 → T细胞失能。
最终，这一系列细胞层面的微观灾难，在活体小鼠身上演变成了触目惊心的宏观病变。从5-6周龄开始，缺陷小鼠开始出现脱毛、皮肤溃烂、耳朵变形、关节肿胀，体重也显著低于正常同伴。组织切片显示，它们的皮肤、耳廓、关节滑膜和脂肪组织中有大量免疫细胞浸润，炎症肆虐。相比之下，它们的肝脏、肺、肾脏和消化道却相对完好。这种“选择性攻击”的现象，可能与不同组织中T细胞的来源有关：皮肤、关节等部位主要依赖胸腺来源的“天然T细胞”，它们在发育过程中就缺失了SLC31A1，因此长期处于“缺铜”状态；而肠道等部位存在大量由外周诱导产生的“适应性T细胞”，它们可能在某些条件下暂时避开了基因缺陷的影响。最终，所有缺陷小鼠都在20周内死亡，展示了铜调控的T细胞功能对于维持整个生物体生存的至关重要性。
第五章：拨乱反正——铜离子载体带来治疗曙光
故事进行到这里，一个诱人的问题自然浮现：既然问题是缺铜导致的，那么给T细胞“补铜”能不能逆转这一切呢？研究人员决定用那个在最初筛药时发现的铜离子载体——Elesclomol——来尝试治疗患病小鼠。
Elesclomol的作用机制很巧妙。它不像正常的铜转运蛋白那样只能从细胞外“拉”铜进来，而是能直接带着铜离子穿过细胞膜，把铜“扔”进细胞内部。研究人员从三周龄的缺陷小鼠开始，连续四周给它们腹腔注射Elesclomol。结果令人震惊：治疗组小鼠的脱发、皮肤和耳朵炎症、关节肿胀以及脂肪组织损伤，都得到了显著改善。它们的淋巴结也不再异常肿大。在细胞层面，治疗也神奇地恢复了T细胞中ATP的水平、NAD+/NADH的比例以及复合物IV的活性。这就像一个没电的机器人，换上了新电池后，所有功能都恢复了。
为了进一步确认是“恢复线粒体呼吸”在起作用，研究人员还使用了另一种遗传学工具：在缺陷T细胞中强制表达一种叫做“替代氧化酶”的蛋白质。这种酶可以绕过受损的复合物III和IV，直接为电子传递链“搭桥”。结果同样令人振奋：表达替代氧化酶的缺陷T细胞，其ATP水平和NAD+/NADH比例也显著回升。这说明，只要能修复线粒体的能量产出，T细胞的功能就有可能恢复。
作为对照，研究人员尝试了另一种策略：给缺陷小鼠注射白细胞介素-2复合物，这是一种经典的、旨在扩增T细胞数量的免疫疗法。然而，这种方法对小鼠的脱毛和皮肤损伤没有任何改善。这个对比实验意义重大：它雄辩地证明，SLC31A1缺失导致的疾病，其根源不在于T细胞的数量不足，而在于它们功能的内在缺陷，即由缺铜引发的能量危机。单纯增加兵力，不解决士兵的装备和士气问题，是打不赢仗的。
综上所述，这项研究从T细胞能量状态的异质性出发，通过药物筛选和基因敲除动物模型，层层深入地揭示了铜元素—SLC31A1转运轴—线粒体复合物IV—NAD+/NADH稳态—组蛋白乙酰化—功能基因表达这一完整信号通路，在调控T细胞功能和外周免疫耐受中的核心地位。
它不仅为理解自身免疫病的发病机制提供了全新的“代谢-表观遗传”视角，更重要的是，它指出了像Elesclomol这样的铜离子载体或靶向线粒体呼吸的替代氧化酶，可能成为治疗自身免疫病的潜在药物。
一个简单执行方案
- 每天：一小把坚果
- 每周：1次贝类或动物肝
- 主食：尽量换一半全谷物
容易被忽略的点（很多人踩坑）
- 高锌摄入会压铜比如长期吃高剂量锌补剂，会影响铜吸收
- 精加工饮食 → 铜偏低长期吃精米白面的人，铜摄入通常偏低
- 不需要盲目补剂大多数情况，用饮食就能搞定!