《Nature》重磅：血液中线粒体突变随年龄暴增的真相，不是氧化损伤而是克隆造血
75万人大数据实锤：血液线粒体突变随年龄暴增，幕后黑手竟是克隆造血
研究75万人血液全基因组数据，发现线粒体DNA突变年龄累积源自复制错误，克隆造血将隐蔽突变推至可检测水平。该指标可作为克隆造血的敏感生物标记物。
线粒体DNA突变在血液里越老越多，原来是克隆造血在搞鬼
我们一直以为，人老了以后血液里的线粒体DNA突变越来越多，是因为线粒体自己不断被氧化损伤搞坏了。但这篇研究用75万人的全基因组测序数据，狠狠打了这个老观点的脸。
真正的原因是：线粒体DNA复制的时候本来就经常出小差错，产生一些很隐蔽的突变。这些突变平时根本检测不到，但随着年龄增长，血液里会出现克隆造血现象——某些造血干细胞开始疯狂扩增，它们携带的那些原本藏得很深的线粒体DNA突变，就被顺带“炒热”了，变得可以被我们检测到。
所以线粒体DNA突变不是导致衰老的元凶，它只是克隆造血这位幕后大佬带出来的小跟班。
突变的大头是复制错误，不是氧化损伤
要搞清楚线粒体DNA突变是怎么来的，我们得先看看这些突变的“长相”。科学家把线粒体DNA上的突变按照类型分了类，发现大量突变是C变成T，或者A变成G，而且绝大多数发生在线粒体DNA的重链上。这个现象和教科书上经典的“氧化损伤导致突变”理论对不上号——氧化损伤通常会产生C变成A的突变，而不是C变成T。
打个比方：氧化损伤像拿火烧纸，通常烧出的是大窟窿（C变成A）；但实际观察到的突变像是一本复印机经常卡纸，把字母印错了（C变成T）。而且这种印错模式跟线粒体DNA复制的“单链暴露”阶段高度吻合。当线粒体DNA开始复制时，重链会长时间处于单链状态，单链上的C和A很容易发生脱氨基反应，自然就变成了T和G。这就是我们看到的突变谱。
我们在两个独立的大型生物库中验证了这个现象：英国生物库和AllofUs的数据，加起来70多万人，结果完全一致。而且那些C变成T、A变成G的突变会随着年龄显著增加，60岁以后尤其明显；而其他类型的突变基本不随年龄变化。这就说明，真正在衰老过程中积累的线粒体DNA突变，主要来自复制过程中的随机错误，而不是氧化损伤。
更有意思的是，吸烟者的突变负担确实比不吸烟者高一些，但突变类型的相对比例没有变。也就是说吸烟可能会加速这个错误累积的过程，但并没有改变突变的“配方”。
这些突变不挑食，错义和同义突变都有
如果这些突变真的对细胞有害，那自然选择应该会清除它们。但我们发现，随着年龄累积的那些突变，不管是错义突变（改变氨基酸）还是同义突变（不改变氨基酸），在老年人群里的数量都同样增加。这说明它们很可能没有明显的功能影响。
再看另一个指标dN/dS——这个比值如果小于1，说明自然选择在清除有害突变；等于1，说明突变是中性无害的；大于1，说明突变反而有优势。我们计算发现，那些低比例（异质性小于20%）的突变，dN/dS接近1，基本中性；而高比例突变（异质性大于50%）dN/dS明显小于1，说明细胞在努力清除它们。这个模式符合线粒体疾病的“阈值效应”：只有当突变比例超过某个阈值（通常60-90%），才会出现明显的功能障碍。
简而言之，随着年龄累积的那些突变，绝大多数处于低比例状态，还没有达到那个“惹事”的阈值。它们就像细胞里的一些无害小纸条，写错了但影响不大，直到哪天被大量复印。
意外发现：控制突变数量的基因跟线粒体毫无关系
我们接下来做了一个全基因组关联分析，想看看是哪些核基因在控制血液里线粒体DNA突变的积累数量。结果让人大跌眼镜。如果突变来自线粒体自身的复制问题，那按理说相关基因应该是那些在线粒体里负责DNA复制的蛋白。但实际找到的基因，比如TERT、TCL1A、SMC4，全都是以前被反复报道过的“克隆造血”相关基因。
克隆造血是什么？简单说，就是某些造血干细胞因为获得了驱动突变（比如DNMT3A、TET2、ASXL1这些基因上的突变），开始比邻居细胞更积极地增殖，形成自己的大本营。这个现象在老年人里非常普遍，而且跟血癌风险明确相关。TERT编码端粒酶，跟细胞分裂次数直接挂钩；TCL1A影响干细胞扩增速度。这些基因的变异会改变一个人发生克隆造血的倾向。
我们甚至发现，那些被明确诊断为克隆造血的人，他们血液里检测到的线粒体DNA突变数量比同龄人高出好几倍，而且这种增加主要集中在前面说的C>T和A>G这两类年龄累积型突变上。而且错义突变和同义突变的增加幅度一样，说明不是因为这些突变本身对克隆有好处才被筛选出来的——它们纯粹是被克隆造血这一细胞扩增过程“捎带”出来的乘客突变。
反向验证：克隆造血驱动突变直接推高线粒体突变数
我们不光看常见变异，还专门找了那些罕见但是杀伤力强的变异。用基因负荷测试分析发现，那些携带DNMT3A、TET2、ASXL1、SRSF2、JAK2等经典克隆造血驱动基因功能缺失或错义突变的人，线粒体DNA突变数量也明显偏高。即使我们把那些已经被临床标记为“克隆造血”的人全部剔除，只保留没有明确诊断的普通人，这个关联依然存在。这说明还有很多人的克隆造血程度太低，用传统方法检测不到，但他们血液里的线粒体DNA突变数量已经悄悄升高了。
更有意思的是，我们还发现了一个叫NEMF的基因，它以前从来没被跟克隆造血联系在一起过。NEMF的功能跟DNA损伤修复和蛋白翻译有关，在肺癌里可能是一个抑癌基因。这个发现提示，线粒体DNA突变数量可能是一个更灵敏的克隆造血探测器，能帮我们发现新的驱动基因。
反过来验证也很关键：我们做了孟德尔随机化分析，看克隆造血能不能导致线粒体突变增加，以及线粒体突变会不会反过来诱发克隆造血。结果明确显示，克隆造血相关的遗传变异会显著推高线粒体突变数量，但反过来，影响线粒体突变数量的变异对克隆造血风险没有影响。因果关系非常清楚：克隆造血是原因，线粒体DNA突变是结果。
突变像个早期警报器，能预报血癌风险
既然线粒体DNA突变数量能反映克隆造血的程度，那它能不能作为疾病风险的早期信号呢？我们测试了28种常见病，发现即使在严格控制吸烟、年龄、性别和遗传背景之后，线粒体DNA突变数量也只跟血液系统癌症有明显关联。特别是骨髓增生异常综合征这种典型的血癌前病变，关联最强。其他实体瘤基本没有关联。
更有说服力的是，哪怕我们把已经确诊克隆造血的人全部排除，只分析那些“健康人”，线粒体突变数量和血癌风险之间的关联依然显著。这说明突变数量这个指标能抓到那些常规方法漏掉的、非常早期的克隆造血状态。以前有研究发现线粒体突变能独立于已知克隆造血状态预测血癌风险，我们这项研究正好给出了一个机制解释：因为线粒体突变数量反映的是克隆造血的总体活性，包括那些很低比例、传统方法检测不到的克隆。
两步模型：先产生隐蔽突变，再被克隆扩增推高
综合所有数据，我们提出了一个清晰的两步模型来解释血液中线粒体DNA突变为什么会随年龄增加。
第一步：隐蔽突变的产生。在每个造血干细胞里，线粒体DNA复制时由于重链长时间单链暴露，C脱氨基变成T、A脱氨基变成G，产生低水平的突变。这些突变比例极低，绝大多数低于1%，在常规测序中根本检测不到。它们就像写在细胞角落里的潦草笔记，存在但没人注意。
第二步：克隆扩增推高可检测性。随着年龄增长，某些造血干细胞偶然获得了核基因组上的驱动突变（比如DNMT3A、TET2突变），这些突变让它们获得了生长优势，开始扩增形成克隆。这些扩增的细胞原本携带的线粒体DNA突变，在克隆扩增过程中被成倍放大，突变比例从低于1%被推高到2-5%甚至更高。这个比例就进入了常规测序的检测门槛。所以我们测到的不是新产生的突变，而是被克隆扩增“炒热”的老突变。
这个模型完美解释了我们观察到的所有现象：为什么60岁以后突变暴增（因为克隆造血从60岁开始明显增多），为什么突变的类型主要是复制相关错误（因为它们一直在发生），为什么错义和同义突变增加幅度一样（因为被扩增的不是优势而是乘客），为什么克隆造血驱动基因和线粒体突变数量紧密关联。
更妙的是，这个机制把衰老领域的三个著名标志联系在了一起：端粒酶基因TERT的常见变异、克隆造血现象、以及线粒体DNA突变的年龄累积。它们不是三个独立的过程，而是同一根绳子上的蚂蚱：TERT变异改变干细胞分裂能力，促进克隆造血发生；克隆造血扩增细胞时，顺带把线粒体DNA上那些常年累积的复制错误推高到可检测水平。
这不是线粒体的错，是克隆造血在刷存在感
总结一下，我们的血液中线粒体DNA突变随年龄增加，不是因为线粒体被氧化应激打得千疮百孔，也不是因为这些突变本身在驱动衰老。真实故事是：线粒体DNA复制酶本来就不完美，一直在产生低水平的复制错误。这些错误常年存在但深藏不露。等到老年时，克隆造血登场——某些带有核基因突变的造血干细胞开始强势扩增。这些扩增的克隆带着它们祖传的线粒体DNA错误一起壮大，使得原本低到测不出的错误被推高到能被检测到的水平。
所以线粒体DNA突变数量实际上是一个极其敏感的血液克隆性标记物，它能反映克隆造血的存在和活跃程度。这个发现不仅解决了一个25年的谜题，还为早期发现血液系统癌前病变提供了一个全新的、低成本的方法。只需要看常规全基因组测序数据里的线粒体DNA突变数量，就可能提前预警克隆造血及其相关的血癌风险。
哪些补剂能预防？
最近一项研究发现，维生素A的活性形式——视黄酸，可以直接增强TET2基因的活性。TET2是克隆造血里排名第二的驱动基因，大约30%的克隆造血患者都携带TET2突变。研究人员给小鼠喂了12个月的高维生素A饮食，结果发现那些携带Tet2突变的造血干细胞没能像往常那样疯狂扩增，反而被压制住了。这就好比本来是油门踩到底的跑车，现在被轻轻点了一下刹车。
再说维生素C。你可能听过维生素C抗癌的说法，但证据一直不太稳定。不过针对克隆造血，情况有点不一样。有一项针对215位老年人的研究发现，血液里维生素C水平低的人，克隆造血的发生率明显更高，尤其是TET2突变的克隆。这就提示，维持正常的维生素C水平，可能对预防克隆造血有好处。
实际上，专门针对维生素C的临床试验已经在做了。一个叫EVITA的研究正在测试口服维生素C对低风险骨髓增生异常综合征患者的效果。结果还没出来，但方向已经明确了。
更有意思的是，维生素A和维生素C联用，在小鼠实验中显示出了协同增效的作用——一起用比单独用更能抑制TET2缺陷细胞的扩增。
有一项针对6000多人的研究发现，健康的生活方式对克隆造血携带者特别重要。携带克隆造血的人本来患冠心病的风险就高，但如果他们有健康的生活方式，这个额外风险几乎被完全抵消了——风险比降到了和不携带突变的人差不多
期刊/发表日期/原文标题/作者
Nature / 2026年5月27日在线发表 / Mechanism of age-related accumulation of mtDNA mutations in human blood / Rahul Gupta, Timothy J. Durham, Grant Chau, Masahiro Kanai, Md Mesbah Uddin, Wenhan Lu, M. Austin Argentieri, Konrad J. Karczewski, Daniel Howrigan, Pradeep Natarajan, Wei Zhou, Benjamin M. Neale, Vamsi K. Mootha