生酮饮食改善了小鼠胰腺癌药物的效果

2024年8月14日，加州大学旧金山分校鲁杰罗团队在Nature上发表了题为：《翻译组重塑控制饮食及其对肿瘤发生的影响》：生酮饮食可以改善小鼠胰腺癌药物的治疗效果。

• 生酮饮食基本上基于脂肪和蛋白质的消耗，同时尽可能减少碳水化合物，改善了小鼠胰腺癌的治疗效果。
• 在生酮饮食中，使用 eFT508（也称为 tomivosertib；一种 P-eIF4E 抑制剂）治疗可抑制胰腺肿瘤的生长

背景：禁食与一系列健康益处相关。但是禁食信号如何引发蛋白质组变化以建立代谢程序仍不太清楚。

研究成果：

• 该研究首次发现真核翻译起始因子eIF4E在禁食或生酮饮食期间改变身体的新陈代谢，让身体燃烧脂肪供能，
• 一种名为eFT508的处于临床试验阶段新型抗癌药物，可以阻断eIF4E和酮体生成途径，阻止身体代谢脂肪。
• 在胰腺癌小鼠模型中，将eFT508与生酮饮食结合，能够阻断胰腺癌细胞的唯一能量来源（脂肪代谢），从而饿死癌细胞。

eIF4E
在禁食期间，肝脏将脂肪转化为酮体来代替葡萄糖，而葡萄糖是人体正常的能量来源。该研究发现，肝脏中的真核翻译起始因子eIF4E在禁食期间变得更加活跃，即使肝脏停止了其他代谢活动，这表明eIF4E参与了生酮作用（ketogenesis）。

通过追踪不同的代谢途径在禁食期间的变化，研究团队发现，eIF4E被游离脂肪酸激活，这些脂肪酸在禁食早期由脂肪细胞释放，让身体有东西可以消耗。

AMPK-MNK-eIF4E信号轴控制着酮体生成，揭示了一条新的脂质介导的激酶信号通路，将酮体生成与基因翻译控制联系起来。

eFT508
研究团队使用一种处于临床试验阶段的名为eFT508（也叫做tomivosertib）的抗癌药物治疗胰腺癌，该药物可使eIF4E失活。

• 然而，胰腺肿瘤在葡萄糖和碳水化合物等其他能量来源的支持下继续生长。
• 但是，胰腺肿瘤可以在脂肪的作用下生长，而且eIF4E在脂肪燃烧时更活跃。

因此，研究团队让这些小鼠进行生酮饮食，迫使肿瘤只消耗脂肪，然后给它们服用抗癌药物eFT508。在这种情况下，eFT508切断了胰腺癌细胞的唯一能量来源（脂肪代谢），肿瘤也缩小了。

本文作者鲁杰罗与加州大学旧金山分校细胞和分子药理学教授凯文·肖卡特博士于 2010 年代开发了 eFT508，并在临床试验中显示出一定前景。而现在，该团队找到了一种使其发挥更强大抗癌作用的方式——与生酮饮食联合使用。

本文作者鲁杰罗说：

• 我们的研究结果揭示了一个弱点，我们可以用一种临床抑制剂来治疗，我们已经知道这种抑制剂对人类是安全的，我们现在有确凿的证据证明，饮食可以与现有的癌症疗法一起使用，以精确消除癌症。，
• 我们预计大多数癌症都有其他弱点，这是通过饮食和个性化疗法治疗癌症的新方法的基础。

细胞和分子老年学实验室组长 Alberto Díaz-Ruiz ：众所周知，适度减少热量摄入可以减少与年龄相关的疾病的出现和严重程度，在预防癌症方面具有显着效果。

网友：
1、生酮饮食迫使身体（和癌细胞）主要依靠脂肪来获取能量。通过结合生酮饮食和药物，研究人员创造了这样一种情况：

• a) 饮食迫使癌细胞依赖脂肪
• b) 然后药物阻止癌细胞使用该脂肪

2、两个过程：

• 为了适应高脂肪酸和低碳水化合物环境，胰腺肿瘤重新编程了翻译组，上调 β-氧化和酮症；
• 通过 eFT508 治疗则破坏这些营养途径，抑制肿瘤生长

这抑制了 MNK1/2 过表达肿瘤细胞中的肿瘤细胞增殖。MNK1/2 在多种肿瘤细胞类型中过表达并促进 eIF4E 的磷酸化；eIF4E 在许多肿瘤细胞类型中过表达并有助于肿瘤的发展、维持和抵抗。

3、癌症比身体其他部分更早挨饿，因为它比正常细胞更多地使用 elF4E？比如，健康和癌细胞都会使用它，这种药物会切断两者，但它对癌症更有效，因为癌症需要更多的能量？
传统化疗的原理基本相同。分裂速度更快的细胞更容易受损，但在某种程度上，所有分裂细胞都会受到损害。有时，关键在于速度和效率，而不是准确性。

4、还有其他类型的癌症治疗方法依赖于癌细胞在能量消耗方面非常“贪婪”，这样才可以优先针对它们，例如减少血液供应，或癌细胞比健康细胞吸收更大比例的化学毒素。
虽然本文这种治疗方法不能选择性地阻止癌细胞使用储存的脂肪，但由于癌细胞的代谢率较高，它们很可能不太能忍受以这种方式挨饿。

5、治疗效果的不同可能在于肿瘤需要的能量比正常细胞多得多，因为它们的分裂非常迅速。所以至少你可以让肿瘤停止生长（或者没那么快）。这就像常见的化疗药物。它对每个细胞都有很强的毒性，但癌细胞的分裂比正常细胞多得多，而这种药物会阻止这个过程。所以“目标”元素是“快速分裂的细胞”。指甲和头发也是快速分裂的细胞，因此它们也会在化疗药物的作用下死亡。

6、脂肪成为主要的能量来源。
鲑鱼、鸡蛋、坚果、鳄梨等食物中含有大量有益脂肪。

• 这种药物只能抑制癌细胞利用脂肪；而身体的其他部分则可以尽情享用。
• 这种药物阻断了参与产生酮的蛋白质，从而阻止了脂肪代谢，并且由于要求更高，因此对癌症的影响比对健康细胞的影响更大。 

7、我遵循了 VLC 碳水化合物和卡路里计划。800 卡路里和 <50 克碳水化合物来自蔬菜。我没有患胰腺癌，但我的癌症确实得到了缓解，并且从未复发。我很感激能够参与当时正在进行的试验，该试验是目前使用的 NHS 800 卡路里饮食的一部分，同时也强化了酮在癌症治疗中的应用

总结
准确说：生酮饮食改善了小鼠胰腺癌药物的效果 ：

• 生酮饮食作用：切断胰腺细胞的碳水来源，
• 抗癌药物：抑制癌细胞在脂肪供能中获得能量。

本论文只是说明他们研究的抗癌药物在生酮饮食模式下效果最好，与生酮饮食好坏无关，别被其他解读误导了

这篇论文指出： 癌细胞会改变dna转录，所以保护dna转录不被骚扰干扰也是健康人抗癌目标