NMN 增强线粒体应激反应并改善认知能力
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本研究描述了阿尔茨海默病 (AD) 患者的线粒体应激反应失调，并评估了 NMN 在 AD 小鼠模型中的治疗潜力。

关键点

  • 阿尔茨海默症患者的线粒体应激反应被破坏
  • NMN 改善 AD 小鼠的认知能力并保护脑细胞完整性
  • NMN 增强了线粒体应激反应中的关键通路（UPRmt 和线粒体自噬）
  • NMN 的有益作用取决于调节蛋白 ATF4

评估 AD 患者的线粒体应激反应通​​路以及作为 AD 小鼠中 NMN 的治疗靶点
在 AD 患者（n=43）和健康患者（n=46）中评估了血浆线粒体应激反应标志物。
该研究使用 AD 小鼠模型来评估 NMN 治疗的影响。小鼠被随机分为以下几组，并接受为期两个月的治疗：

  • WT（VEH）：未接受 NMN 治疗的健康小鼠
  • WT (NMN)：用 NMN 治疗的健康小鼠（腹腔注射，500 mg/kg/天）
  • AD（VEH）：未接受 NMN 治疗的 AD 小鼠
  • AD (NMN)：用 NMN 治疗的 AD 小鼠（ip，500 mg/kg/天）

两个月后，对小鼠的行为和分子结果进行评估。


阿尔茨海默病患者的血浆线粒体应激和细胞清理标志物被破坏
研究人员分析了阿尔茨海默病 (AD) 患者和健康对照者的血浆。他们发现特定的应激反应和细胞清理过程与 AD 有关。

  • “在此，我们报告了 AD 患者样本中失衡血浆 UPRmt-线粒体自噬介导的 MSR 谱。”
  • 具体而言，与健康对照组相比，AD 患者表现出关键线粒体应激反应生物标志物的水平明显更高，包括 ATF4、ATF5、CHOP、PINK1 和 Parkin。

值得注意的是，ATF4 和 PINK1 水平升高与更严重的记忆力和认知能力下降有关。

研究还表明，某些应激反应蛋白（ATF4、ATF5、CHOP）与 AD 诊断之间的关系部分受到细胞清理蛋白（PINK1 和 Parkin）的影响。
基于这些发现，研究人员研究了 NMN 在 AD 小鼠模型中调节这些通路的潜力。

  • “虽然累积的证据表明增加线粒体应激反应 (MSR) 可能会减轻 AD 中的神经退行性病变，但针对 MSR 的 AD 治疗策略的探索却很少。”

NMN 改善 AD 小鼠的记忆力和学习能力
用 NMN 治疗的 AD 小鼠在各种行为测试中表现出学习、记忆和认知能力的改善。

NMN 补充剂还减少了海马中的淀粉样β蛋白 (Aβ) 斑块和相关蛋白，这是 AD 的关键标志。

  • “在 AD 转基因小鼠模型中发现的这些结果表明 NMN 对 AD 病理和认知缺陷具有强大的神经保护作用。”

NMN 增强了线粒体的应激反应
研究人员研究了阿尔茨海默病（AD）小鼠大脑中线粒体应激反应中细胞维持线粒体健康的两种关键方式：

  • UPRmt：一种帮助修复和保护受到压力的线粒体的反应
  • 线粒体自噬：清除受损线粒体的过程

他们发现，NMN 治疗提高了 AD 小鼠大脑中参与这些通路的几种蛋白质的水平，表明线粒体质量控制得到改善：
  • UPRmt 伴侣蛋白（保护和折叠蛋白）：ATF4、ATF5 和 CHOP
  • UPRmt 蛋白酶蛋白（分解并去除受损蛋白质）：YME1L1、CLpP 和 LONP1
  • 线粒体自噬靶点（帮助识别和清除受损的线粒体）：PINK1、Parkin、FUNDC1、OPTN 和 Becline 1

NMN保护脑细胞连接，减少神经元损伤和脑组织萎缩
AD 的特征是脑细胞之间连接丧失，即所谓的突触退化。研究发现，NMN 通过以下方式改善 AD 小鼠的突触健康：

  • 突触蛋白（突触素和 PSD-95）水平升高，这是健康突触的标志
  • 保留树突棘的结构，这对于脑细胞通讯非常重要

NMN 治疗还减少了 AD 小鼠的脑细胞损伤和萎缩。

此外，NMN还通过以下方式改善线粒体的健康和功能：

  • 改善线粒体和核蛋白的平衡
  • 减少线粒体损伤和压力
  • 促进能量生产（更高的 ATP 水平）

“在生物体层面，NAD+ 与 NMN 补充剂可改善线粒体蛋白毒性、减少海马突触破坏、减少神经元丢失，以及 AD 小鼠模型中的脑萎缩。”

NMN 的益处由 ATF4 通路介导
研究人员随后想看看 NMN 的益处是否与在细胞应激反应中发挥作用的 ATF4 通路有关。

  • “ATF4 属于激活转录因子 (TF) 家族，其活性在多种压力刺激下会增强，从而可以调节参与氧化应激、分化、代谢和发育的多种基因的表达。”

当ATF4通路受到抑制时，NMN的积极作用就会丧失：

  • 记忆、学习和运动方面的改善被逆转
  • 淀粉样斑块（与 AD 相关的蛋白质簇）的减少不再明显


结论
这项研究表明，阿尔茨海默症患者血浆中涉及线粒体应激反应的关键过程受到损害。

NMN 治疗增强了 AD 小鼠模型的线粒体应激反应并改善了认知功能。

  • “我们结合细胞生物学、分子生物学和药理学方法来揭示 NAD+ 增强剂烟酰胺单核苷酸 (NMN) 调节 AD 模型中的 MSR 的新型分子途径。”

用 NMN 治疗的 AD 小鼠的脑细胞通讯、神经元健康和脑组织完整性得以保留。

NMN 的神经保护作用需要激活 ATF4 通路，这是线粒体应激反应的关键调节器。

  • “我们的工作提供了证据，证明线粒体在 AD 的发病机制中发挥着积极作用，因为通过 5xFAD 小鼠中的 atf4 耗竭降低线粒体稳态会加剧该疾病的特征。”
  • “相反，通过 NMN 促进线粒体蛋白质稳态可减少蛋白质聚集，恢复记忆力，延缓疾病进展，最终延长健康寿命。”