这篇文章描述了一项研究，该研究调查了雄性和雌性小鼠在不同年龄（从1个月到24个月）的12个器官中的代谢变化。研究的目的是揭示衰老过程中代谢变化的新机制，并识别针对衰老的新疗法目标。
背景上下文
随着人类寿命的延长，与年龄相关的慢性疾病的发病率也在增加。这些疾病中的许多受到与年龄相关的代谢失调的影响，但目前尚不清楚在衰老过程中多个器官的代谢是如何变化的。
最近研究描述了分子水平上与年龄相关的变化，发现衰老与组织结构和功能的衰退有关。这些研究和其他研究确定了 12 个衰老标志，其中一些与代谢过程直接相关，例如表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、营养感应失调和线粒体功能障碍 。大多数延长寿命的策略也会直接影响新陈代谢。例子包括：小鼠生长激素受体的基因缺失；热量限制；饮食中蛋氨酸限制；膳食补充α-酮戊二酸 (AKG) ；和mTOR 抑制剂如雷帕霉素。
但是，过早衰老发生在一些影响新陈代谢的遗传性疾病中。某些类型的皮肤松弛症是由于脯氨酸代谢缺陷引起的，代谢稳态在衰老过程中的重要性还因其与衰老相关疾病的关联而凸显。
研究还表明，生活方式和疾病可以将生物年龄与实际年龄区分开来，后者主要通过基于 DNA 甲基化模式的表观遗传衰老时钟来确定，这些时钟还表明，生物年龄可以通过运动等干预措施逆转26 。
然而：
- 表观遗传时钟并非为确定治疗目标或衰老机制而开发的。
- 基于下游生物过程（例如脂质27、蛋白质28、RNA 29、30或代谢物水平的变化）构建的时钟可以提供这些机制和治疗见解。
这项研究描述了雄性和雌性小鼠在5个不同年龄阶段的12个器官中的代谢变化，发现器官显示出不同的代谢衰老模式，这些模式受到性别差异的影响。
结果：
- 研究发现，羟脯氨酸（Hydroxyproline）在几乎所有被研究的器官中随年龄增长而减少，是跨数据集变化最一致的指标。
- 此外，研究还开发了一个基于血浆代谢物水平的代谢衰老时钟，可以预测生物年龄，
- 并确定α-酮戊二酸（alpha-ketoglutarate, AKG）作为年龄的关键预测因子。
新的衰老时钟
尽管DNA甲基化时钟可以用来预测生物年龄和年龄相关病理，但这些时钟并未设计用来确定衰老的机制或识别与年龄相关的治疗干预措施。
根据血浆代谢物水平开发了一种新的代谢衰老时钟，可以预测生物年龄。
研究使用了液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术来分析小鼠器官中的242种代谢物，并利用统计和生物信息学方法来处理和分析数据。
研究人员对 5 个不同年龄组（1、3、18、21 和 24 个月）小鼠的 12 个器官（包括心脏、肝脏、大脑等）样本进行了靶向代谢组学分析。每个年龄组均包括雄性和雌性小鼠。
研究强调了雄性和雌性小鼠代谢衰老的显著差异。例如，与脾脏相比，胸腺随着年龄的增长表现出更大的代谢变化，这反映了这些淋巴器官之间衰老过程的差异。
确定特定代谢物（特别是AKG）作为衰老标志物可以指导未来研究维持器官健康的治疗目标。
讨论：
- 胸腺代谢受年龄影响很大
- 股四头肌代谢受衰老的影响比舌头更大
- 男性和女性的心脏在各个年龄段的代谢情况均存在差异
- 羟脯氨酸水平随着衰老而下降：12 个器官中有 11 个的羟脯氨酸水平会降低。羟脯氨酸是 ECM 中胶原纤维的关键成分，约占其重量的 13% ，胶原蛋白合成、分解和结构的改变会影响纤维化的发展，而纤维化可能影响多种组织，并且此前已与衰老有关，胶原蛋白是游离羟脯氨酸的最大来源
- 代谢衰老时钟可以识别衰老的潜在驱动因素：其中一种代谢物 AKG 在小鼠饮食中添加后可延长寿命和健康寿命。AKG 水平的年龄依赖性变化此前尚未被发现。
羟脯氨酸（Hydroxyproline）
- 来源：羟脯氨酸是胶原蛋白中的一个重要氨基酸，主要通过脯氨酸（Proline）羟基化形成。
- 功能：它在胶原蛋白的稳定性和强度中起关键作用，对皮肤、关节和结缔组织健康有重要意义。
- 代谢与吸收：补充含有羟脯氨酸的胶原蛋白肽或明胶有助于人体对胶原的合成和修复。
AKG（α-酮戊二酸）
- 生理作用：AKG是三羧酸循环（TCA循环）中的重要中间产物，参与能量代谢。
- 抗衰老潜力：一些研究表明，AKG的补充可能会延缓衰老过程，调节炎症，支持肌肉健康和骨骼健康。
- 与氨基酸代谢的关系：AKG是谷氨酸（Glutamate）和其他氨基酸代谢的关键。它与蛋白质代谢和氮代谢息息相关，因此对肌肉恢复和运动表现有潜在帮助。