衰老是由退化的代谢重编程所驱动

关于衰老的传统争论集中在衰老是程序化过程还是随机事件的结果。PAMRP 理论结合了这两种观点。它表明衰老是由随着时间的推移而发生的退化代谢重编程所驱动的。

• 这涉及通过代谢变化积累促衰老底物 (PAS)和促衰老触发因素 (PAT) 的出现。
• PAS 和 PAT 的结合会导致代谢重编程，进而导致细胞和基因重编程，最终导致衰老过程。

代谢重编程
新陈代谢在 PAMRP 理论中起着至关重要的作用。随着生物体衰老，代谢途径会发生重大变化，例如能量产生和营养利用的变化。

这些变化最初是一种适应机制，但随着时间的推移可能会变得不适应，从而导致衰老。

该理论还区分了不同类型的代谢重编程，当生物体面临内在和外在的细胞压力和代谢挑战时，代谢重编程可以在各种条件下发生。最明显的 代谢重编程 MRP通常发生在四个阶段：

• （1）从快速生长到生殖成熟的过渡。这对应于生殖的发育阶段，在此阶段，细胞的新陈代谢发生深刻变化，以支持快速生长、分化为专门的细胞类型和组织形成。代谢重编程在提供这些过程所需的能量和构建块方面起着至关重要的作用；因此，我们将此阶段的 代谢重编程MRP 称为生殖性 MRP。
• （2）从生育年龄的成年期到生育后年龄的过渡。此阶段对应于组织维护和修复的再生期。因此，生成性代谢重编程 MRP 转换为再生性代谢重编程 MRP。
• （3）从生殖后期到衰老过程的过渡。此阶段对应于快速退化的时期，在此期间再生型 代谢重编程MRP 转换为退化型代谢重编程 MRP。PAMRP 理论适用于此阶段。
• （4）在肿瘤发生过程中。此阶段的特征是异常再生，其中正常细胞转化为癌细胞——这一过程涉及恶性转化，其特点是由不良代谢重编程 (AdvMRP) 引起的不受控制的细胞生长。

这项研究提供了多条证据来支持 PAMRP 理论。例如，跨物种基本代谢途径的保守性以及代谢与衰老相关因素（如熵和线粒体功能）之间的联系。热量限制已知可以延长寿命，也被视为证据，因为它调节细胞代谢的关键控制器。

在生殖成熟后，代谢重编程MRP 的主要目标是重新调整体内的代谢过程，以适应从快速生长到生殖以及身体维持和修复的整体过渡。这涉及调整能量代谢、营养利用、激素调节和代谢灵活性以支持维持而不是生长，这反映在以下代谢转变中：

b从合成代谢到分解代谢的转变。
在此转变中，MRP 涉及遗传发育程序的延续，旨在建立和维持新的代谢平衡和体内平衡状态。这包括减少对合成代谢的重视，加强对分解代谢的关注，有利于生存、身体健康和恢复力（即承受或快速从各种挑战和伤害中恢复的能力），同时也支持生殖能力。

如果没有 MRP 来调节合成代谢，生物体将极易发生肿瘤，因为曾经正常的合成代谢在发育后变得过度和有害。相反，合成代谢过程的过度下降，以蛋白质和 DNA 等生物分子合成减少为标志，是衰老的常见特征。

（2）从熵减少到低熵维持的转变
在按照预先设定的发育程序完成生物体结构发育之后，通过维持能量稳态，尽量减少和减缓熵增加的过程或维持生物体内的低熵状态。

熵是与能量有关的热力学参数，它衡量体内无法用于做功或支持生化活动的能量。从机制上讲，熵也是衡量无序程度或复杂性丧失的指标，表明生物物理和生理结构和功能的恶化。这种恶化可能表现为蛋白质、DNA和RNA等大分子的错误折叠或变形，或组织和器官的破坏

熵越低，生物体从单个分子到整个身体等各个层面的结构和功能所表现出的有序性、复杂性和完整性水平就越高。

MRP与熵之间的关系反映了支配生物系统的热力学原理。在生物体发育的早期阶段，由于合成代谢过程产生了有序性和复杂性，特定细胞和组织内的熵会降低。随后，生物体会经历MRP，目的是维持合成代谢和分解代谢之间的动态平衡，以对抗熵的增加。随着衰老，由于环境因素、细胞损伤和细胞成分分解的累积效应，熵通常会增加。这种增加会导致生物过程效率降低，从而导致与衰老相关的退化。

b从剧烈代谢向低基础代谢率 (BMR) 的转变。
BMR在衰老过程中起着重要作用，因为它直接影响能量消耗、身体成分和整体代谢健康。随着年龄的增长，由最大氧化磷酸化率或氧化能力驱动的能量产生率会下降。降低最大氧化磷酸化率是一种保护性代谢机制，可最大限度地减少活性氧 (ROS) 和其他代谢副产物的产生和积累，这些副产物会引起氧化应激，随着时间的推移会损害细胞和组织。

较低的 BMR 还具有其他健康益处，例如节省能量以进行维护和修复，以及增强身体应对压力能力的兴奋诱导。

b生物能量从氧化磷酸化转向糖酵解。
生物能量在生命过程中经历 U 型变化。高无氧糖酵解活性支持生命早期阶段（胚胎和胎儿阶段、新生儿阶段以及儿童和青少年时期）的快速生长和发育。成年期，身体达到更稳定的代谢状态，增加对氧化磷酸化的能量产生依赖，减少或维持糖酵解。

晚年或衰老与线粒体功能下降有关，导致从氧化磷酸化转向糖酵解，能量产生逐渐减少。随着年龄的增长而积累的衰老细胞通常表现出改变的代谢特征，包括糖酵解增加。

MRP 可能是由生殖高峰后细胞浆磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 (PEPCK-C) 的逐渐下降和丙酮酸激酶 (PK) 的相对增加所驱动的。EPCK-C 对衰老的许多影响（包括延长寿命）都需要激活 AMPK 信号和/或抑制雷帕霉素靶标 (TOR) 信号。

细胞层面
在细胞层面，细胞在发育生长完成后，会经历细胞重编程来决定细胞命运，面临四种可能的途径：

• （1）过渡到有丝分裂后状态。细胞成为终末分化的体细胞，同时保持其再生能力，这对于维护、修复和细胞存活至关重要。
• （2）进入细胞周期停滞。这会导致细胞衰老，细胞停止分裂但仍保持代谢活跃。
• （3）启动程序性细胞死亡。这包括细胞凋亡等过程，有助于消除受损或不必要的细胞。
• （4）继续生长计划。这可能会导致不良再生，增加致癌风险。

促衰老底物 (PAS)和促衰老触发因素 (PAT)
PAS 是指经历导致衰老过程的代谢变化的基本生物分子和结构，例如大分子（例如 DNA、RNA、蛋白质和脂质）和细胞器（例如线粒体）的表达改变、功能受损和/或结构破坏。

PAT 包含启动和驱动衰老过程的各种因素和机制，例如氧化应激、炎症和端粒磨损。

这些触发因素可以是内在的，源自生物体内部，也可以是外在的，源于环境影响。

• 内在触发因素涉及内部生物过程，包括随时间自然变化的遗传、细胞和分子机制。
• 外在诱因包括生活方式因素（如饮食、运动）、接触毒素和环境压力源（如污染和紫外线 (UV) 辐射）等外部影响。

PAS 和 PAT 可以相互作用和相互转化，而代谢是这些相互作用的核心。

持续暴露于内在和外在的压力源会导致代谢紊乱，并随着时间的推移在细胞内积累。如果这些紊乱没有得到充分解决或纠正，它们就会导致衰老底物的形成。衰老底物存在时衰老触发因素的出现会导致代谢失衡，从而引发 PAMRP

本质上，衰老底物和衰老触发因素之间的相互作用围绕代谢过程展开。

热量限制模拟物 (CRM) 和代谢
PAMRP 理论对抗衰老干预具有潜在意义。它表明衰老是可以预防、延缓甚至逆转的。

模拟热量限制效应的化合物，即所谓的热量限制模拟物 (CRM)，可用于针对衰老所涉及的代谢过程。

包括：

• ①肠道脂肪和碳水化合物代谢抑制剂；
• ②细胞内糖酵解抑制剂；
• ③ AMPK 通路刺激剂；
• ④ sirtuin 激活剂；
• ⑤ mTOR 通路抑制剂；
• ⑥多胺；
• ⑦磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（足以延缓许多关键的衰老相关的代谢和生理变化并延长寿命）

AMPK、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD + )-sirtuins、mTOR 和胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 是各种动物物种衰老的主要保守代谢控制器。
热量限制模拟物 (CRM)要激活 AMPK 和 NAD + -sirtuins 通路，同时抑制 mTOR 和 IGF-1 通路。

保护线粒体功能的药物：包括二甲双胍、阿司匹林、小檗碱、姜黄素和白藜芦醇，具有抗炎特性，可以减轻炎症和氧化应激，从而促进更健康的衰老。

促进衰老或限制寿命的基因和代谢

• 促进长寿的基因/蛋白质和信号通路（如FOXOs、NRF2、APOE、SIRT1/3/6、PPAR-α、PGC1-α、AMPK、TFEB、SREBP、NF-κB等）
• 限制长寿的基因/蛋白质和信号通路（mTOR、胰岛素、IGF-1、生长因子等）主要作用于代谢。

前者促进代谢稳态，而后者限制导致代谢失衡

值得注意的是，目前还没有灵丹妙药或万能的干预措施可以完全逆转 PAMRP。尽管如此，健康的生活方式对于预防、延缓甚至逆转衰老过程至关重要，而热量限制是对抗 PAMRP 的有效饮食方案

然而，需要更多的研究来充分理解和验证这一理论，包括进行大规模临床试验来测试抗衰老干预对人类的有效性。