​​​​​​​高浓度三氯蔗糖诱导人类神经炎症和铁死亡

高浓度三氯蔗糖抑制SIRT 1诱导脑源性小胶质细胞炎症这些都是高剂量（10-50 mM），因此这是否与长期食用三氯蔗糖有关，需要进一步研究

小胶质细胞是大脑的主要防御机制。人工甜味剂被广泛用作膳食补充剂，但其长期影响仍不确定。

人工甜味剂三氯蔗糖
人工甜味剂通常用作糖的替代品，使饮料和食物变甜，一种被广泛认可的无热量甜味剂是三氯蔗糖 (化学名：1,6-二氯-1,6-二脱氧-β-d-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-d-吡喃半乳糖苷)。三氯蔗糖是通过用氯原子选择性取代蔗糖的三个羟基而得到的。它的甜度约为蔗糖的 600 倍，因此只需极少量即可使食物和饮料变甜。

与蔗糖不同，三氯蔗糖不会被人体消化或代谢为能量。因此，食用后不会产生任何热量，也不会影响血糖水平。

由于其不可代谢的性质，三氯蔗糖已被广泛用于各种食品和饮料中，作为糖的安全替代品

最初，这些甜味剂被认为是代谢惰性的，这意味着人们认为它们对身体没有影响，而，进一步的研究表明，负责味觉的味觉机制并不局限于舌头，也存在于小肠中。

动物研究表明，胃肠道内大量三氯蔗糖可导致大鼠胃肠道紊乱和结肠组织病理学变化，这些影响可能包括肠道菌群改变、肠道屏障功能改变以及结肠炎症。

三氯蔗糖由于分子量小、亲脂性好、能穿过血脑屏障、可在肿瘤组织中蓄积而不被代谢，可作为临床磁共振成像 (MRI) 应用的造影剂。这些结果引起了人们对三氯蔗糖潜在代谢影响的担忧和怀疑。

铁死亡
铁死亡是一种依赖于铁的细胞死亡，其特征是脂质过氧化产物的积累。

铁是人体必需的微量元素，在氧气运输、DNA 生物合成和 ATP 生成等各种细胞过程中发挥着至关重要的作用 ，调节铁代谢和维持细胞氧化还原平衡对于预防铁死亡至关重要。适当调节细胞铁对于维持大脑功能至关重要

Sirtuins
Sirtuins (SIRT) 在各种细胞过程中发挥着至关重要的作用，包括基因沉默、应激反应、细胞凋亡、衰老、老化和炎症 。

• SIRT1 是 Sirtuin 家族的一员，因其神经保护作用和抗氧化特性而受到广泛研究。
• SIRT1 已证明具有显着的抗氧化活性并提供神经保护，SIRT1 发挥其抗氧化作用的一种机制是下调参与氧化应激的某些蛋白质的表达。

小胶质细胞
传统观点认为中枢神经系统 (CNS) 是一个免疫特权区域，炎症被认为是对神经元损伤的被动反应，但近年来这种观点发生了变化。在 CNS 内，小胶质细胞是主要的先天免疫细胞，有研究强调，自噬、氧化应激和慢性炎症机制会导致小胶质细胞活化，并且是神经退行性疾病进展的焦点

在本研究中
我们通过神经炎症和铁死亡途径研究了三氯蔗糖在长时间暴露过程中对小胶质细胞的影响。

三氯蔗糖对小胶质细胞的影响：

• 短期影响：人类小胶质细胞克隆3 (HMC3) 细胞暴露于三氯蔗糖 (0-50 mM) 24、48 和 72 小时，发现三氯蔗糖以浓度和时间依赖性方式抑制HMC3细胞的细胞活力和增殖，并诱导膜和核异常。
• 长期影响：用1 mM三氯蔗糖处理HMC3细胞7、14和21天，发现长期三氯蔗糖处理降低了HMC3细胞中的Fe2+、GPx4、GSH和SIRT1水平，同时增加了IL-1β、MDA、NLRP3、8-OHdG和caspase 3/7活性

三氯蔗糖与神经炎症的关系：

• 三氯蔗糖处理通过上调IL-1β和NLRP3并下调SIRT1和GPx4来增强小胶质细胞活化和神经炎症，从而诱导铁死亡并抑制细胞活力

三氯蔗糖与铁死亡的关系：

• 三氯蔗糖可能通过靶向HMC3细胞中的SIRT1/NLRP3/IL-1β/GPx4通路诱导神经炎症和铁死亡

三氯蔗糖处理显著降低了细胞迁移率，并影响细胞形态

因此，高浓度或长期三氯蔗糖处理可能通过靶向 HMC3 细胞中的 SIRT1/NLRP3/IL-1β/GPx4 通路诱导神经炎症和铁死亡。

• 研究表明，长期食用三氯蔗糖可能会影响非胰岛素抵抗健康青年人的胰岛素和葡萄糖反应，尽管其与剂量并不完全相符。
• 另一项研究指出，三氯蔗糖在体内会产生三氯蔗糖-6-乙酸酯，该物质能够破坏DNA，具有基因毒性