一篇发表在《自然》子刊《npj代谢健康疾病》上的文章，标题为“健康抗衰太老了就不行吗？探索长寿治疗的年龄限制”。这篇文章讨论了衰老过程中代谢失败的问题，以及如何通过代谢干预来延长寿命和改善衰老期间的器官功能。文章还探讨了不同长寿治疗的潜在年龄特异性，并讨论了存在或缺乏年龄限制的机制基础。
有充分证据表明衰老会导致代谢衰竭，而代谢不良会导致衰老加速。
一般的新陈代谢，特别是能量代谢，也是延长寿命和改善衰老过程中器官功能的有效干预切入点。
在这篇综述中，我们从潜在的年龄特异性的角度讨论了常见的健康衰老代谢疗法。
- 我们证明一些众所周知的代谢疗法主要对年轻和中年生物有效，
- 而其他一些疗法无论年龄如何都能保持高效。
能量代谢是长寿的重要调节因素
衰老特征表现为功能和分子损伤的逐渐恶化，这些损伤在不同物种之间和同一物种内部以不同的速率发生。已知遗传和环境因素可以影响衰老速率，为调节个体寿命提供了可能。
能量代谢是健康衰老的中心调节器，并且能量代谢的改善可以为细胞提供更多的能量，从而改善细胞健康和延长寿命。
不同的代谢干预措施有：运动、饮食限制、药物模拟饮食限制的效果，以及胰岛素/IGF-1信号通路的抑制等。
DNA 修复是一个高度耗能的过程：代谢和 DNA 修复之间存在重要联系。
衰老过程中三磷酸腺苷 (ATP) 合成的下降是分子伴侣功效的关键限制因素。鉴于细胞内高达 60% 的 ATP 库被用于核糖体的生物合成和蛋白质翻译。
能量代谢在长寿机制中脱颖而出，因为它通过控制能量库来决定其他细胞反应的结果。
线粒体
代谢功能障碍是细胞健康逐渐丧失和组织恶化的根本原因，从而导致生物体功能受损和死亡风险升高。
线粒体是主要控制细胞能量状态的细胞器，不仅是许多代谢过程的调节单位，而且还是衰老相关疾病发展和进展的关键诱因
最可靠、最有效和最广为人知的健康老龄化干预措施都以某种方式针对能量代谢。
- 生长激素 (GH) 信号的衰减通过将能量资源从生长转向修复活动来延长物种的寿命。
*]同样，各种形式的饮食限制 (DR)，如间歇性禁食 [/url、限时喂养 (TRF) 和卡路里限制 (CR) ，在很大程度上通过提高细胞的代谢弹性及其在代谢底物之间快速交替产生能量的能力（称为代谢可塑性） - 二甲双胍等 DR 模拟药物也是如此
- 雷帕霉素是最有前途的长寿药物之一，被认为通过衰减翻译和上调自噬发挥其抗衰老作用
虽然依赖代谢可塑性为长寿调节提供了一个完美的切入点，但也可能是一个弱点：在生命早期最有效。
代谢可塑性降低限制了老年时期基于代谢压力的干预措施的有效性：依赖线粒体和代谢压力来实现长寿的干预措施可能会因线粒体功能障碍和代谢可塑性受损而在衰老过程中失去效力。
老年人有解决方案吗？减压干预措施对老年生活很有效
由于衰老导致的能量代谢下降，一些最有效的长寿疗法似乎在老年时失去疗效，因此找到独立于年龄的干预措施变得至关重要。
这些疗法最好
1、[url=https://www.jdon.com/76351.html]NAD+ 助推器
DNA修复与线粒体质量控制机制相互竞争消耗NAD+，这种竞争在衰老过程中尤为关键，因为衰老过程中DNA损伤增加，线粒体损伤也增加。
此外，NAD+合成会随着年龄的增长而下降，导致NAD+衰竭，例如在衰老小鼠大脑中检测到的水平下降高达约40%。并对衰老过程中的能量代谢产生直接的负面影响。
- NAD+ 前体 NAM 可以改善小鼠的健康，但不能延长其寿命
- NAD+ 前体 NR延长寿命的能力在秀丽隐杆线虫身上表现得最为明显
NR 和 NMN 对线粒体的恢复作用不受衰老的限制，即使是晚年治疗也显示出益处。
这是因为 NAD+ 增强剂
* 针对的是与老年人群体相关的缺陷（例如 NAD+ 耗竭和相关的线粒体弹性下降）和
* 它非常直接地针对线粒体稳态在各自的基因表达水平上，而不涉及间歇性适应机制，而这些机制是将 DR 和运动等干预措施与相同的线粒体反应联系起来所必需的。
2、mTOR 抑制剂和雷帕霉素
雷帕霉素是最著名和最广泛使用的机制 TOR (mTOR) 抑制剂，相应通路以雷帕霉素命名（TOR 代表“雷帕霉素的靶点”）。
中年时接受三个月的雷帕霉素治疗足以将预期寿命提高 60% 。
与 NAD+ 增强剂一样，雷帕霉素在非常下游的效应器水平上复制了一些 DR 和 DR 样效应，而不依赖于线粒体等已知会随着年龄增长而衰竭的适应性中间体。
雷帕霉素通过降低耗能核糖体的生物合成和蛋白质合成来稳定老年人细胞和线虫中的 ATP 水平，从而减少与衰老相关的线粒体和代谢压力。
3、聚合酶 I 抑制剂
虽然雷帕霉素被公认为一种有效的长寿药物，但人们仍然担心 TOR 抑制的副作用。这就需要开发针对单个 TOR 靶标（如聚合酶 I (Pol I) 137、138 进行的 rRNA 转录）的特异性抑制剂。
可以通过节省用于 rRNA 合成和核糖体生物合成的能量来延长秀丽隐杆线虫的寿命。
研究共同表明，rRNA 转录这一看似非代谢过程的失活会引发一系列深刻而复杂的代谢变化，最终延长寿命。
重要的是，我们发现 Pol I 失活在高龄时也能带来长寿益处，这可能是因为它
总结
在这篇综述中，我们证明了大多数衰老机制要么依赖于能量和能量代谢，要么调节能量代谢，或者两者兼而有之，强调能量代谢是衰老的核心调节因素之一。
此外，我们提出了两类健康衰老的代谢干预措施：
- （1）那些引发适度线粒体和代谢压力的干预措施，如运动和二甲双胍，随后的压力适应推动其寿命益处；
- （2）那些直接调节下游长寿目标的干预措施，如 NAD+ 增强剂、雷帕霉素和 Pol I 抑制剂，从而减少代谢压力和分子损伤积累。
虽然这两种干预措施都非常有效，但关键变量是年龄：依赖于适应性恢复力的疗法的疗效通常受到晚年线粒体和其他可塑性机制失效的限制。
相反，通过直接减少合成代谢活动来限制能量耗尽和分子损伤积累的干预措施无论年龄大小都同样有效。
了解这些特定的细微差别使我们能够为每个年龄组量身定制最合适的治疗方案。这种年龄调整概念可能是迈向长寿治疗必要的个性化的重要一步，因为“没有一种神药适合所有人”，这在长寿疗法中以及在传统医学中一样。