最近，一类新的分子已成为衰老领域的有希望的竞争者：SGLT2 抑制剂。
2020 年，理查德·米勒教授和 NIA 的 ITP 首次证明，SGLT2 抑制剂可以延长寿命 14%，这不仅能延长寿命，还能增强代谢健康并改善身体成分，而这些以前很难在没有饮食和/或运动的情况下实现。
在本文中，我们将深入探讨 SGLT2 抑制剂背后的科学，探索它们在小鼠和人类的细胞、分子和全身水平上的作用。我们还将讨论这些发现有朝一日如何转化为人类长寿方案，从而可能为更健康、更长寿的生活提供新的途径。
作者：Ryan N. Marshall 博士，博士。
背景
SGLT2 抑制剂最初于 2013 年获得 FDA 批准，供制药公司 Janssen Pharmaceuticals 使用，商品名为“Invokana”，用于治疗 II 型糖尿病。SGLT2 抑制剂的作用机制与其他糖尿病药物（如二甲双胍和阿卡波糖）完全不同，二甲双胍和阿卡波糖分别是双胍类和 α-葡萄糖苷酶抑制剂。简而言之，这些传统药物
通过抑制 SGLT2，这些药物会增加尿液中葡萄糖的排泄，有效降低血糖水平。值得注意的是，据估计，SGLT2 抑制剂每天可导致尿液中排出高达 70-90 克的葡萄糖，相当于 24 盎司可口可乐的糖含量。
美国国家老龄研究所 (NIA) 干预测试项目 (ITP) 在过去 20 年中测试了 50 多种分子，其中只有 12 种显示出寿命显著增加：阿卡波糖、阿司匹林、虾青素、卡托普利、甘氨酸、美克洛嗪、去甲二氢愈创木酸、普天登、雷帕霉素、16-羟基雌三醇、17α-雌二醇和 SGLT2 抑制剂
关于 SGLT2 抑制剂的第一项研究表明，让 6 个月大的小鼠（相当于 30 岁的人类）每天服用 180 ppm 剂量的卡格列净，相当于 ~30 毫克/千克/天 ，该剂量使雄性小鼠的寿命延长了 14%，但对雌性小鼠却没有影响，这非常令人惊讶，因为雌性小鼠的血浆、大脑和肾脏中的药物含量明显较高，这可能表明药物代谢存在性别特异性的药代动力学差异。
相反，服用 SGLT2 抑制剂的雌性小鼠体重减轻幅度明显大于雄性小鼠（19% vs. 8%），这主要是由于脂肪量减少幅度更大，与对照组相比，雌性小鼠的身体成分更瘦、更健康。
2024 年的一篇新论文刚刚发表：使用相同剂量，但在 16 个月大的小鼠（相当于人类的 50 多岁）中，SGLT2 抑制剂仍使雄性小鼠的寿命延长了 14%，但雌性小鼠的寿命却异常下降了 6% 。
与年轻组相似，SGLT2 抑制剂卡格列净的血药浓度高出 20 倍，这表明雌性小鼠可能存在毒性蓄积，与雄性小鼠相比，可能需要低得多的剂量（低约 50%）。
由于 SGLT2 抑制剂可以如此显著地延长寿命，人们对阐明其改变衰老特征的机制产生了浓厚的兴趣。
由于 SGLT2 抑制剂能够激活多种关键的长寿代谢途径，因此它们最近被描述为卡路里限制模拟物，因为它们在一定程度上模拟了卡路里限制的许多好处，而不必将卡路里摄入量限制 20-30%。最近的几项进展已经开始揭示这些分子机制，我们将概述 SGLT2 抑制剂如何在分子水平上减缓您的衰老速度。
营养感应
mTORC1 信号增强是加速衰老和缩短寿命的一个关键调节标志，雷帕霉素或饮食限制等多种长寿干预措施可直接抑制 mTORC1 并恢复细胞健康 [ 7 , 8 ]。
尽管 SGLT2 抑制剂的药效不如雷帕霉素，但它们对 mTORC1 抑制确实有很强的作用。在最近的一项 2023 年研究中，密歇根大学的理查德·米勒教授的研究小组发现，较低剂量的 SGLT2 抑制剂卡格列净（14.4 百万分率/天或 2.4 毫克/千克/天）对男性的 mTORC1 有较大的抑制作用，但对女性则没有，这或许可以解释为什么女性没有体验到 SGLT2 抑制剂带来的寿命益处 [ 9 ]。
营养感应和长寿信号的另一个方面是AMPK的作用。许多促进长寿的干预措施会增加 AMPK 活性（例如热量限制 [ 10 ]、二甲双胍 [ 11 ] 和运动 [ 12 ]），而该通路在调节自噬/线粒体自噬 [ 13 ]、线粒体功能 [ 14 ]、炎症 [ 15 ] 和表观遗传修饰 [ 16 ] 方面至关重要。
值得注意的是，英国邓迪大学的 Graham Hardie 教授及其团队在 2017 年进行的一项研究表明，100 mg/kg 剂量的卡格列净（每只小鼠约 2.5 mg）可使 AMPK 的磷酸化显著增加 200% 以上 [ 17 ]。
SGLT2 抑制剂的作用机制与二甲双胍相似，即抑制线粒体呼吸链复合物 I，从而导致细胞内 AMP 增加和 AMPK 激活 [ 17 ]。
SGLT2 抑制剂还会降低脂质合成水平并提高脂肪氧化水平，这部分解释了这些药物引起的脂肪快速减少现象 [ 17 ]。
总体而言，尽管 SGLT2 抑制剂的效力不如雷帕霉素，但它们仍可抑制 mTORC1 并激活 AMPK，这是与长寿和营养感知相关的途径，对寿命具有性别特异性的影响，这可能是由于它们对线粒体功能、脂肪氧化和自噬相关过程的影响。总体而言，SGLT2 抑制剂在同时促进双重长寿途径方面表现出良好的前景。
细胞衰老
大多数体细胞的寿命是有限的，在经过多次复制后，会进入一种基本上不可逆的生长停滞状态，称为细胞衰老 [ 18 ]。这种病理生理状态是“衰老的十二个标志”之一，近几年来，人们一直致力于开发抗衰老化合物，以减少衰老细胞的积累 [ 18 ]。
到目前为止，这些努力主要集中在营养补充剂槲皮素 [ 19 ] 和非瑟酮 [ 20 ] 上，它们单独使用或组合使用均具有强效的抗衰老特性。
然而，《自然衰老》杂志 2024 年发表的一篇最新文章显示，只需 7-14 天的 SGLT2 抑制剂短期治疗就能减少多达约 50% 的衰老，尽管是在高脂饮食或心血管疾病模型（即 ApoE-KO 小鼠）中，因此本身并不是“健康衰老”的模型 [ 21 ]。
具体来说，他们发现传统的高脂肪“美式”饮食在短短 8 周内就导致脂肪组织中衰老细胞的积累迅速增加约 750% - 想象一下，经过多年的不良饮食，我们体内会有多少衰老细胞。然而，在饮食中添加卡格列净，剂量为 10mg/kg，仅需 7 天，就能显著减少衰老细胞的积累 40%。
在心脏病模型中，作者发现，在接受 SGLT2 抑制剂治疗 14 天后，主动脉衰老减少了 40-50%，同时主动脉壁动脉粥样硬化减少了约 37%。有趣的是，他们发现 SGLT2 抑制剂的抗衰老特性依赖于 AMPK，而 AMPK 活性的药理学抑制会削弱这些药物的抗衰老作用。
总体而言，相对较短的 7-14 天 SGLT2 抑制剂治疗可显著减少衰老。因此，延长用药时间可完全改善和/或防止每个组织中衰老细胞的积累。
人类数据说明了什么？
SGLT2 抑制剂显然是长寿科学领域的多面手。自 FDA 批准以来，它们引起了广泛关注，因为糖尿病、心力衰竭和肾病患者的代谢和健康状况得到了显著改善。在这里，我们将研究人类临床数据，展示 SGLT2 抑制剂如何改善血糖控制、增强心血管和肾脏功能以及降低全因死亡率——延长健康寿命的关键标志。
SGLT2 抑制剂改善心脏健康的主要机制之一是其能够最大限度地减少肥大、减少心血管炎症、防止纤维化的积累，从而改善心脏结构
总结要点：
SGLT2 抑制剂对啮齿类动物的细胞、分子和全身生理学有显著影响。在人类中，它对改善多项健康参数有积极作用，使其成为健康、无病个体长寿干预的潜在候选药物。在这个将药物重新用于抗衰老和长寿的时代，SGLT2 抑制剂无疑满足了许多要求。
值得注意的是，某些人（例如 Peter Attia 博士）已于 2023 年在 Huberman Lab Podcast 上讨论过，他们服用 SGLT-2 抑制剂是因为已经发表了关于它们的有力积极证据。
然而，正如我们提到的，SGLT2 抑制剂在延长寿命方面似乎具有一定的性别特异性，对女性没有影响。这可能是由于该药物的性别特异性代谢，因为女性在服用相同剂量后血液中 SGLT2 抑制剂的浓度显著升高，因此在需要优化药物剂量的情况下，女性可能会有轻微的风险。
SGLT2 抑制剂与二甲双胍和阿卡波糖类似，可能需要全天检查血糖的能力，以确保由于该药物，低血糖事件不会反复发生，因为这些事件可能导致不良的认知障碍。
总体而言，由于 SGLT2 抑制剂的安全性，我们很可能会看到这类药物在老年科学临床试验中进行测试，例如最近和目前正在进行的雷帕霉素试验，以确定这些疗法在改善健康个体的代谢健康和健康寿命方面的功效。