结果实验啪啪打脸！就像你怀疑同桌偷吃零食，结果翻他书包啥也没找到。科学家们所有实验都证明：这个蛋白质的"厨艺"和老年痴呆根本没关系！
但是，老年痴呆患者的大脑就像失控的KTV包厢——所有基因都在鬼哭狼嚎地乱唱，根本没人管该唱哪首。
团队用最牛的人工智能给PHGDH拍了张"3D全身照"，结果发现这家伙裤腰带上别着个秘密武器——长得特别像基因遥控器（DNA结合结构域）！虽然它和其他遥控器的"材质"不同，但"形状"一模一样。
借助人工智能，他们得以将 PHGDH 蛋白的三维结构可视化。在该结构中，他们发现该蛋白的一个亚结构与一类已知转录因子中已知的 DNA 结合结构域非常相似。这种相似性仅仅体现在结构上，而非蛋白质序列上。
在发现该亚结构后，研究团队随后证明，该蛋白质可以激活两个关键的靶基因。这会破坏微妙的平衡，导致一系列问题，并最终引发阿尔茨海默病的早期阶段。换句话说，PHGDH 具有一种此前未知的、独立于其酶促功能的作用，即通过一种新的途径导致自发性阿尔茨海默病。
治疗选择
现在研究人员已经发现了这种机制，他们想要弄清楚如何进行干预，从而可能找到一种有助于治疗这种疾病的候选治疗方案。
虽然目前许多治疗方法都侧重于治疗大脑中异常堆积的粘性蛋白β-淀粉样蛋白，但一些研究表明，治疗这些斑块可能无效：基本上到了堆积阶段，治疗就为时已晚。但本研究发现的关键通路位于上游，因此阻断该通路可以从一开始就减少淀粉样斑块的形成。
鉴于PHGDH是一种如此重要的酶，过去曾有研究对其可能的抑制剂进行过研究。一种名为NCT-503的小分子引起了研究人员的关注，因为它在抑制PHGDH的酶活性（丝氨酸的产生）方面效果不佳，而研究人员并不想改变这种活性。NCT-503还能穿透血脑屏障，这是研究人员所期望的特性。
他们再次借助人工智能进行三维可视化和建模。他们发现，由于存在一个结合口袋，NCT-503 可以进入 PHGDH 的 DNA 结合亚结构。
通过进一步测试，他们发现 NCT-503 确实抑制了 PHGDH 的调控作用。
研究人员在两种阿尔茨海默病小鼠模型中测试了NCT-503，发现其显著缓解了阿尔茨海默病的进展。接受治疗的小鼠在记忆力和焦虑测试中表现出显著改善。之所以选择这些测试，是因为阿尔茨海默病患者普遍存在认知能力下降和焦虑加剧的情况。
结论：
HGDH：老年痴呆的"隐形推手"被揪出来了！ 四大关键发现，秒懂！
1️⃣ "警报器"功能→ PHGDH水平一升高，基本就是老年痴呆的早期信号！→ 而且升得越高，病情越严重，简直像疾病"进度条"。
2️⃣ "自带毒药"技能→ 就算没有家族遗传风险（比如APOE4基因），光靠PHGDH飙高，也能让大脑产生淀粉样蛋白垃圾（老年痴呆的典型病变）。
3️⃣ "双面间谍"操作→ 它不光是个代谢酶，还偷偷当"基因开关"，不靠酶活就能让淀粉样蛋白疯狂生产！→ 相当于一个厨师不好好做饭，反而跑去篡改菜谱…
4️⃣ "精准打击"新药→ 科学家研发出能穿过血脑屏障的小分子抑制剂，专打PHGDH的"基因操控"功能。→ 实验结果：老年痴呆症状减轻！
一句话总结PHGDH是个隐藏BOSS，既能当老年痴呆的"预警标志"，又能直接搞破坏。现在，科学家已经找到对付它的"特效武器"了！
钟胜是Genemo, Inc.和Neurospan, LLC的创始人及股东。其余作者声明不存在利益冲突。
论文地址：
- https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00397-6