细胞外 HMGB1 通过氧化还原状态驱动衰老表型传播：https://www.metabolismjournal.com/article/S0026-0495(25)00128-3/fulltext
在衰老研究中，有一个一直困扰科学家的问题：为什么衰老不仅仅是单个细胞的命运，而是能在组织和全身范围内扩散？换句话说，为什么某些细胞进入衰老状态后，附近甚至远端的细胞也会逐渐受到影响？这类现象被称为“旁分泌衰老”或“系统性衰老”。
韩国高丽大学、延世大学与美国加州大学伯克利等多家团队近期在《Metabolism》期刊发表研究，给出了一个重要答案——一种叫做 HMGB1 的分子在不同氧化还原状态下，扮演了传播衰老的“信使”。尤其是其中的还原态 HMGB1（ReHMGB1），被证明是强力的衰老扩散因子。
HMGB1 是什么分子？为什么它与衰老息息相关
HMGB1 是一种高度保守的核内蛋白，平时主要待在细胞核里帮助 DNA 稳定和基因调控。但当细胞受到损伤或进入衰老状态时，HMGB1 会被释放到胞外，变成一种“危险信号分子”（DAMP）。
释放到胞外的 HMGB1 会结合受体，比如 RAGE 或 TLRs，从而引发炎症反应。
正因为如此，它也成为“衰老相关分泌表型”（SASP）的重要组成部分。我们知道 SASP 是衰老细胞最典型的特征之一，会释放各种炎症因子和蛋白，形成一个长期的慢性炎症环境，加速组织退化和疾病发生。
70岁老人血液里的ReHMGB1比40岁人群高出几个level。
更关键的是，HMGB1 并不是单一功能分子，而是一个“氧化还原开关”。
HMGB1就像细胞里的“警报器+传令兵”
- 当细胞健康时，HMGB1安安分分待在细胞核里，帮着整理DNA文件、调控基因表达，是个文明人儿~
- 细胞一旦受损（比如被辐射、氧化应激暴打），HMGB1就会冲出细胞核，被释放到细胞外面，大声尖叫：“出事啦！这里有人躺平啦！”
HMGB1 是一个对氧化还原状态高度敏感的分子。敏感发现周围三种形态，导致它发布三种不同的“警报模式”
- 还原形态（ReHMGB1）→ “煽风点火型传令兵”
- 它拿着喇叭到处喊：“兄弟们！快来一起躺平当老年细胞！”，还会通过RAGE受体（像是细胞们的“耳朵”）激活NF-κB信号通路——相当于点燃了“衰老火药桶”。
- 结果：周围细胞全被传染成衰老细胞！
- 它不直接传播衰老，但会狂喊：“来点IL-6！来点TNF-α！炎症派对搞起来！”
- 主要负责煽风点火搞炎症。
- 它已经被彻底氧化“烧坏了”，喊也喊不动，传染不了衰老，只能默默围观。
HMGB1一旦变成还原形态（ReHMGB1），就像是：
一个本来安分守己的大臣突然叛变，冲出皇宫，到处散布“衰老谣言”，让健康的细胞也跟着“罢工衰老”——堪称细胞界的 “年龄传销头子”♂️！
所以科学家现在想做的就是：用抗体把这个“传销头子”抓起来！阻止它到处传染衰老，让 tissues（组织）保持年轻～
实验怎么做？研究团队的核心方法
在体外实验里，研究团队把 ReHMGB1 加到人类肺成纤维细胞 WI-38 上。短短几天，这些细胞就失去了增殖能力，出现典型衰老标记，比如 SA-β-gal 染色变蓝、p21 和 p16 表达上升。相比之下，用终末氧化态 HMGB1 处理的细胞几乎没啥反应。
RNA 测序进一步揭示，ReHMGB1 能显著激活 JAK/STAT 和 NF-κB 等炎症通路，而这些正是 SASP 的经典驱动力。同时，细胞周期基因被压制，细胞彻底停摆。
小鼠实验更直接。科学家给年轻小鼠静脉注射 ReHMGB1，结果不仅血液里炎症因子升高，肌肉和肝脏等组织也出现了衰老标记。反过来，如果给小鼠打上抗 HMGB1 的抗体，就能减少炎症、降低衰老水平，甚至改善中年小鼠肌肉损伤后的恢复能力。
为什么这项发现重要？衰老研究的两大启示
第一，ReHMGB1 可能是系统性衰老的核心驱动因子。衰老细胞不只是自己停摆，还会通过分泌 ReHMGB1 影响邻居，甚至通过血液传递信号，让远端组织也加速衰退。这就解释了为什么局部衰老能逐渐变成全身性现象。
第二，靶向 HMGB1 有望成为抗衰老的新策略。既然 ReHMGB1 是“坏信使”，理论上我们可以通过抗体、受体拮抗剂或者小分子抑制剂来阻断它的作用。研究中就显示，阻断 HMGB1 可以减少炎症、降低衰老细胞比例、提高肌肉修复能力。这意味着它有潜力发展成治疗衰老相关疾病的药物靶点。
这项研究最大的价值在于，它解释了为什么衰老细胞能带动周围甚至全身加速衰退。ReHMGB1 就是那个通过血液传播的“坏消息信使”。它让局部的衰老，逐渐演变为系统性衰老。
这同时也说明，衰老并不是不可控的“时间齿轮”，它是一个可以被干预的生物学过程。如果能精准阻断 ReHMGB1 的作用，或许就能延缓衰老信号的扩散，减轻慢性炎症和器官退化。
科学之外，我们可以怎么理解
衰老并不是单个细胞的孤立命运，而是可以通过分子信号扩散的“群体事件”。这项研究明确了还原态 HMGB1（ReHMGB1）是其中最关键的推动者，它能通过激活炎症通路，让衰老像流感一样扩散开来。更令人期待的是，阻断它不仅能减少衰老，还能帮助组织恢复功能，给未来的抗衰老治疗提供了新方向。
从更宏观的角度看，这项研究揭示了一种“衰老的传染性”。就像生活中一个人心情低落，容易让周围气氛都低沉一样，衰老细胞也会释放信号，让周边细胞逐渐陷入停滞状态。不同的是，这里背后的“语言”是 ReHMGB1 这样的分子。
这也提醒我们，衰老并不只是时间流逝的产物，而是一个高度活跃的生物学过程，其中的分子信号可以被识别、被干预，甚至有可能被逆转。
总结
这篇研究的最大亮点，在于明确了 HMGB1 的氧化还原状态决定了它在衰老传播中的作用。其中还原态 HMGB1 是强力的“衰老推动者”，能通过 RAGE-JAK/STAT 与 NF-κB 通路诱导旁分泌和系统性衰老。更重要的是，阻断它能改善机体功能，显示出潜在的临床应用价值。
衰老看似不可抗拒，但科学正在告诉我们，它并不是铁板一块。如果有一天，医生能像开抗生素那样开出“抗衰老药”，或许就要从 ReHMGB1 这样的分子开始。