什么是山中因子？
山中因子（Yamanaka factors）指的是四种特定的转录因子蛋白质：OCT4、SOX2、KLF4 和 c-MYC，简称 OSKM。
它们由日本科学家 山中伸弥（Shinya Yamanaka） 在 2006 年首次提出。他发现，只要在普通的体细胞（比如皮肤细胞）中引入这四个基因，就能“重置”细胞，让它们回到类似胚胎干细胞的状态，这类细胞被称为 诱导多能干细胞（iPSC）。
山中因子的发现让细胞重编程成为可能，这一成就为山中伸弥赢得了 2012 年诺贝尔生理学或医学奖。
不过，山中因子也有一些缺点：
- 效率低：通常不到 0.1% 的细胞能成功被重编程。
- 过程慢：转化需要数周时间。
- 风险性：其中 c-MYC 本身是致癌基因，应用在临床上需要非常谨慎。
人工智能进入生命科学
在人工智能与生命科学的交汇处，OpenAI 与长寿生物技术公司 Retro Bio 的合作，展示了一幅极具前景的画面：AI 不再只是文本和代码的工具，它正在实实在在地改变我们对细胞、蛋白质乃至衰老机制的理解与操控。
在传统印象里，生命科学尤其是生物实验，似乎总是以实验室里的一管试剂、一块培养皿开始，依赖漫长的试错与积累。然而，这种方式效率极低。比如要优化某个蛋白质，科学家往往需要测试成千上万的突变体，才能找到几个有意义的改良。对于像 SOX2 或 KLF4 这种上百个氨基酸的复杂蛋白，其潜在变体数量甚至接近天文级别。人工手段几乎不可能全面探索。
AI 的价值在于，它能处理远超人类直觉范围的大规模组合空间。通过训练在大量蛋白质序列和结构数据上，它不仅能“读懂”蛋白质的逻辑，还能预测某些修改是否可能带来更优的功能。
正因如此，OpenAI 与 Retro Bio 联手，专门为蛋白质工程打造了一个微型模型 GPT-4 b micro，让它不仅懂语言，更懂生物。
这不是一个通用的聊天模型，而是一个在蛋白质数据集上深度训练的专用版本。不同于常见的蛋白质语言模型，GPT-4 b micro 额外引入了关于蛋白质功能、进化关系和三维结构的丰富上下文。这意味着它在生成新序列时，并不是盲目“拼字”，而是带着进化和功能信息的“合理猜测”。
更重要的是，GPT-4 b micro 可以处理高达 64,000 个 token 的上下文，这在蛋白质模型中属于首创。对研究者而言，这就像是给了一个记忆力极强、背景知识极为广博的“实验助手”。它不仅能生成变体，还能根据复杂的设计目标进行灵活调控。
AI 如何帮助优化山中因子？
山中伸弥因发现 OSKM 四因子（OCT4、SOX2、KLF4、MYC）能把成体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC），而获得诺贝尔奖。但这些因子的效率极低，转化率不到 0.1%，而且周期漫长，更别说在老年或病变细胞中的表现。
Retro 的科学家们先搭建了一个实验筛选平台，以人类成纤维细胞为基础，验证了基线的 OSKM 组合。随后，他们把任务交给 GPT-4 b micro：请它提出一批全新的 SOX2 和 KLF4 变体。结果令人惊讶：超过 30% 的模型建议变体在多能性标记表达上优于天然 SOX2，远高于传统筛选常见的 10% 以下命中率。而且这些变体和原型的氨基酸差异超过百位，这说明模型不是小修小补，而是真正探索了全新的序列空间。
当最佳的 RetroSOX 和 RetroKLF 搭配使用时，干细胞重编程效率显著提升：早期标记和晚期标记都更快、更强烈地出现，甚至提前数天出现多能性特征。
实验进一步用 mRNA 传递方式和不同类型细胞（例如来自中老年供体的 MSCs）重复验证，仍然获得了 30% 以上的高效率转化，远超传统方法。
除了提高重编程效率，研究团队还考察了这些新因子是否能改善细胞衰老的典型指标——DNA 损伤。
在实验中，RetroSOX/KLF 组合的细胞表现出更低的 γ-H2AX 信号，说明 DNA 双链断裂更少。这意味着这些 AI 设计的蛋白质不只是“快”，还可能在本质上改善细胞功能，具备更强的复壮潜力。
这对未来的应用价值极大。因为干细胞疗法、抗衰老治疗都需要依赖细胞的基因组稳定性和修复能力。若能通过 AI 设计的因子同时解决效率与稳定性问题，将为再生医学打开更广阔的可能。
对 OpenAI 来说，这次合作不仅是展示 AI 能力的案例，更是一个范式的转变信号。过去，科学研究往往依赖逐步积累，验证一个假设可能需要数年时间。而在 AI 的帮助下，问题解决的速度被压缩到了“天”的量级。
这意味着：
1. 专用模型的潜力：不像通用大模型，领域定制的 AI 可以在极细分的问题上爆发巨大价值。
2. 科研流程的加速：AI 不只是“加快分析”，它直接影响了实验设计、结果验证和理论探索的效率。
3. 生命科学的新范式：如果 AI 能持续在蛋白质工程、基因编辑、药物设计中展现类似优势，我们可能正在见证一个“计算先行—实验验证”的新时代。
Retro 与 OpenAI 的这次实验仅仅是一个起点。更高效的因子意味着更便捷的 iPSC 生成，更强的 DNA 修复潜力意味着更可靠的细胞治疗。这些进展有望推动再生医学、抗衰老研究和疾病建模更快进入临床应用。
正如 OpenAI 研究伙伴负责人 Boris Power 所说：“当研究人员将深厚的领域知识与我们的语言模型工具结合时，那些原本需要数年才能完成的研究，可能只需要几天。”未来，当越来越多的科学家与 AI 合作，我们或许将迎来生命科学的加速时代。
Retro Biosciences（简称 Retro）
Retro是一家专注于 长寿科学（Longevity Science） 的生物科技公司，成立于 2021 年。它的目标很直接：让人类平均健康寿命延长 10 年。Retro 不做单一疗法，而是押注在几条最有潜力的方向上：
- 细胞重编程（让衰老细胞恢复年轻状态）；
- 细胞疗法（例如利用间充质干细胞修复损伤组织）；
- 血浆相关疗法（探索血液环境对衰老的影响）。
山姆奥特曼（OpenAI CEO，同时也是投资人）在 2022 年左右向 Retro 投入了 1.8 亿美元，这几乎是 Retro 当时最核心的一笔资金。
如果 AGI 能够帮助解决科研瓶颈，那么最大的受益领域之一一定是生命科学，Retro 刚好就是这种理念的实验场。