2025年8月《Trends in Endocrinology & Metabolism》的一篇重磅综述，系统梳理了IOC在代谢与衰老调控中的核心作用，尤其强调了大脑 hypothalamus（下丘脑）作为高级调控中心的地位。
- https://www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760(24)00320-5
本文将带你深入这场细胞与器官之间的“对话”，看它们如何共同书写健康与长寿的密码。
一、什么是器官间通讯（IOC）？
过去三十年里，科学家们一直试图回答一个问题：为什么我们会变老？一开始，研究主要集中在胰岛素、mTOR通路、长寿蛋白这些信号分子。但随着研究深入，人们发现，衰老并不是某个单一基因或分子控制的结果，而是多个器官之间长期沟通是否顺畅的综合体现。这种跨器官的交流被称为“器官间通信”，它是维持代谢平衡和延缓衰老的关键。
器官间通讯是指不同器官之间通过激素、细胞因子、代谢物、细胞外囊泡（EVs）、甚至细胞器信号等方式进行信息交流的生理过程。这种通讯机制在维持全身代谢平衡、应对环境变化、延缓衰老过程中发挥着至关重要的作用。传统的内分泌器官如垂体、甲状腺等早已被熟知，但近年研究发现，脂肪、肌肉、骨骼等传统“非内分泌器官”同样能分泌多种信号分子，远距离调控其他器官功能。
当器官之间沟通顺畅时，能量代谢和免疫功能保持平衡，身体就能维持较长时间的健康状态。但随着年龄增长，这种平衡逐渐被打破，不同器官间的信号传递出现障碍，最终引发代谢紊乱、慢性炎症和衰老相关疾病。
二、脂肪、肌肉、骨骼：那些你不知道的“分泌大师”
很多人以为内分泌器官只是甲状腺、胰腺、肾上腺这些传统角色。但现在的研究表明，脂肪、骨骼和肌肉也能分泌大量信号分子，参与全身代谢调控。
1. 脂肪组织：不止是能量仓库
脂肪组织分泌的“脂肪因子”（adipokines）如 leptin 和 adiponectin 早已被广泛研究。
脂肪细胞能分泌瘦素、脂联素，甚至通过一种叫eNAMPT的分子影响大脑和胰腺的能量代谢，从而影响寿命。
近年来，一种名为eNAMPT的细胞外酶尤为引人注目。它由脂肪细胞释放并包裹在细胞外囊泡（EVs）中，通过血液运输至下丘脑、海马体等大脑区域，促进NAD+合成，从而显著延缓衰老、延长寿命。更令人兴奋的是，通过激活下丘脑背内侧核（DMH）中特定神经元，可刺激白色脂肪释放eNAMPT，实现寿命的显著延长。
2. 肌肉：运动益处的幕后推手
肌肉收缩不仅消耗能量，还释放一系列“肌因子”（myokines），如IL-6、irisin、cathepsin B等。这些分子能促进脂肪“褐变”、增强热能产生、刺激神经发生、改善心血管功能，甚至影响骨代谢。这也就解释了为何运动能带来全身性的健康效益。
肌肉在运动时会释放肌因子，其中的IL-6和鸢尾素不仅能促进脂肪燃烧，还能保护大脑。
3. 骨骼：隐藏的内分泌器官
骨骼也不只是“支架”，它能分泌骨钙素，改善胰岛素敏感性，降低血糖，还能减少内脏脂肪。
骨骼不再只是支撑身体的框架。它分泌的骨钙素（osteocalcin）能调节胰岛素分泌、降低血糖、减少内脏脂肪。骨髓间充质干细胞（BMSCs）通过外泌体中的miR-29b-3p等分子，调控年龄相关的胰岛素抵抗，进一步凸显骨骼在全身代谢中的调控作用。
换句话说，我们日常饮食和运动习惯，不仅仅在塑造体型，还在悄悄改变器官之间的交流模式，而这些变化会在几十年后显现为健康状态的差异。
三、除了激素，还有哪些“信使”在器官间穿梭？
除了传统的激素，越来越多研究发现，循环在血液中的代谢物和小分子RNA也是重要的通信工具。
1. 细胞外囊泡（EVs）： microscopic 邮差
EVs是脂质双层包裹的小泡，能携带蛋白质、RNA、代谢物等信号分子，在血液中远距离传递信息。年轻个体血液中的EVs甚至能逆转老年个体的功能衰退，改善线粒体能量代谢，这为抗衰老治疗提供了新思路。
2. 代谢物：身体的化学信号
循环代谢物如α-酮戊二酸、单不饱和脂肪酸（MUFAs）等，不仅能反映机体代谢状态，还能直接干预衰老进程。
例如，补充α-酮戊二酸可延长小鼠寿命、降低系统炎症；MUFAs的积累在线虫中也显示出延寿效果。
再比如单不饱和脂肪酸不仅能改善代谢，还能预测寿命长短。
3. 细胞因子与炎症：双刃剑
细胞因子如IL-6、PF4等在某些情境下能改善认知功能、减轻神经炎症，但过度激活则会引发“细胞因子风暴”，加速组织损伤与多器官衰竭。年龄相关的慢性低度炎症（inflammaging）更是多种老年病的共同土壤。
4. 衰老相关分泌表型（SASP）：衰老细胞的“遗言”
衰老细胞会释放大量炎症因子、蛋白酶等，形成SASP，促进周围组织老化。清除这些细胞（senolytics）或抑制其分泌（senomorphics）已成为抗衰老研究的热点。但值得注意的是，衰老细胞在某些生理过程中也有积极作用，不可一概而论。
另外，衰老细胞分泌的炎症因子会不断加剧慢性炎症，这就是所谓的“炎症性衰老”。而小RNA分子则像“短信”，能在器官间传递基因表达的调控信息，甚至决定衰老速度。
5. miRNA：表观遗传的调控者
作为EV中的重要 cargo，miRNA能通过基因沉默远距离调控靶器官功能。例如，脂肪来源的miRNA可进入大脑改善认知功能；下丘脑干细胞释放的miRNA甚至能直接调控衰老速度。
6. 细胞器信号：线粒体的“求救信号”
最新研究发现，线粒体应激信号能在组织间传递。
过去人们以为线粒体的作用只局限在单个细胞里。但现在研究发现，当某个组织的线粒体承受压力时，它能通过信号分子影响远端组织的功能，帮助修复受损蛋白，甚至延长寿命。
在线虫中，神经细胞的线粒体应激可触发肠道线粒体未折叠蛋白反应（UPRMT），从而提升整体健康水平和寿命。这提示细胞器本身也可能成为IOC的重要媒介。
这种“跨器官的线粒体应激反应”正在成为长寿研究的新热点。未来，科学家们甚至可能通过外泌体输送功能性线粒体，来修复衰老组织。
四、下丘脑：IOC的“中央指挥部”
真正让科学界兴奋的是发现：大脑中的下丘脑不仅调节食欲和能量代谢，还像是衰老的主控室。
下丘脑不仅接收来自外周器官的激素、代谢物信号，还通过自主神经系统（尤其是交感神经）反向调控脂肪、肌肉、骨骼等器官的功能。
研究发现，下丘脑特定区域的神经元如果被激活，可以延缓衰老，延长寿命；反之，如果出现炎症或信号失衡，就会加速衰老。
近年来研究发现，下丘脑中特定神经元群（如表达Ppp1r17的DMH神经元）的活性随着年龄下降，会导致体力活动减少、脂肪分解减弱、eNAMPT分泌下降等一系列衰老表型。而激活这些神经元，则能显著延缓衰老、延长寿命。
下丘脑通过神经信号和体液信号，与脂肪、肌肉和骨骼保持对话，从而维持全身的代谢平衡。
下丘脑还通过调控Menin信号、NF-κB炎症通路、mTORC2等功能，影响全身代谢状态与寿命。其内部的神经干细胞（hNSCs）和GnRH神经元也在衰老过程中扮演关键角色。这些发现共同确立了下丘脑作为IOC高级整合中心的地位。
这也解释了为什么很多延寿方法，比如限制饮食、增强运动、甚至一些小分子药物，最终都会通过下丘脑来发挥作用。
参考文献：
Tokizane K, Imai S. (2025). Inter-organ communication is a critical machinery to regulate metabolism and aging. Trends Endocrinol Metab 36(8):756-766.
作者：Kyohei Tokizane & Shin-ichiro Imai