在时间的节拍和大脑的健康之间，藏着一条我们刚刚开始理解的隐秘通路。最近，一项发表在《自然·衰老》上的研究，像一束光，照亮了这条通路。它告诉我们，一个名为“REV-ERBα”的核受体，不仅是生物钟的指挥家，更是守护大脑NAD+能量池、对抗阿尔茨海默病样tau蛋白病变的关键卫士。
这不仅仅是一篇论文，它更像是在衰老与神经退行性疾病之间，架起了一座新的桥梁。
故事的起点，是NAD+——这个在细胞能量代谢中至关重要的分子。随着年龄增长，大脑中的NAD+水平会显著下降，这种下降与认知衰退、神经炎症和多种神经退行性疾病密切相关。
科学家们一直在寻找提升NAD+的方法，比如补充烟酰胺核糖（NR）或烟酰胺单核苷酸（NMN）。但这项新研究换了个思路：与其直接补充，不如从源头调控，看看是谁在“偷走”NAD+。
他们发现，REV-ERBα的缺失，反而让大脑中的NAD+水平不降反升，这背后藏着一个精妙的调控网络。
研究人员使用了一种可以诱导性全身敲除REV-ERBα基因的小鼠模型。当他们删除这个基因后，惊讶地发现，大脑中一种叫做CD38的酶的表达量大幅下降。CD38是NAD+最主要的消耗酶之一，它像一个“漏斗”，不断分解NAD+。因此，CD38减少，NAD+的消耗就减缓了，自然在大脑中积累得更多。这就好比一个水池，进水（NAD+合成）不变，但出水口（CD38）被关小了，水位（NAD+水平）自然会上升。
这个发现，为提升NAD+提供了一个全新的靶点。
但故事远没有结束。
REV-ERBα是如何控制CD38的呢？科学家们顺藤摸瓜，找到了一个中间“传令官”——转录因子NFIL3。
原来，REV-ERBα平时会像“锁”一样，抑制NFIL3的表达。一旦REV-ERBα被删除，NFIL3就被“释放”出来，开始大量表达。而NFIL3这个“新官上任”，做的第一件事就是去抑制NAMPT——NAD+补救合成途径中的限速酶。
按理说，抑制NAMPT应该会导致NAD+下降，但实验结果却是NAD+上升，这似乎矛盾了。
研究者们进一步发现，NFIL3还有另一个“秘密任务”：它能直接结合到CD38基因的增强子区域，强力抑制其表达。正是CD38的急剧下降，其“省电”效果远远超过了NAMPT被抑制带来的“发电”减少，最终导致了NAD+的净增加。
这个“REV-ERBα–NFIL3–CD38”轴的发现，揭示了一个精巧的负反馈调节机制。它说明，生物钟基因不仅能调控睡眠觉醒周期，还能通过影响代谢酶，深刻地影响大脑的能量状态。
研究团队进一步将目光投向了阿尔茨海默病的研究模型——PS19小鼠。这种小鼠会表达突变的人类tau蛋白，导致类似阿尔茨海默病的神经退行性病变。当研究者将REV-ERBα基因从PS19小鼠中敲除后，奇迹发生了：这些小鼠大脑海马区的萎缩得到了显著缓解，特别是对记忆至关重要的CA1区，厚度得以部分恢复。同时，tau蛋白的过度磷酸化和聚集也明显减少。
为了确认是大脑中的哪种细胞在起作用，研究团队又设计了星形胶质细胞特异性敲除REV-ERBα的实验。结果表明，仅仅在星形胶质细胞中删除REV-ERBα，就足以提升全脑的NAD+水平，并减轻tau病变。
这说明，星形胶质细胞是这一保护通路的关键执行者。星形胶质细胞作为大脑中数量最多的胶质细胞，不仅为神经元提供营养支持，还参与免疫调节和代谢稳态。
这项研究赋予了它一个新的角色——通过REV-ERBα–NFIL3–CD38轴，成为大脑NAD+稳态的“守门人”。
更令人兴奋的是，研究团队还使用了一种名为SR8278的小分子化合物，它能特异性地拮抗REV-ERBα的活性。在细胞和小鼠实验中，使用SR8278模拟了基因敲除的效果：抑制CD38表达、提升NAD+水平、并减少tau蛋白的异常修饰。这为未来的药物开发提供了极具潜力的线索——我们或许不需要复杂的基因疗法，只需服用一片药，就能激活大脑的自我保护机制。
这项研究的意义，远不止于揭示一个分子通路。它将生物钟、能量代谢和神经退行性疾病这三个领域紧密地联系在了一起。它告诉我们，调整我们的作息，或许不仅仅是让第二天精神好那么简单，更可能是在从分子层面，为大脑的长期健康投资。
发表该研究的作者单位主要隶属于以下五所大学或医学院：
- 美国圣路易斯华盛顿大学 (Washington University in St. Louis)：这是最主要的参与单位，多位作者来自该校的医学院，涵盖了神经病学、遗传学、生物化学与分子生物物理学、发育生物学以及临床药理学等多个院系和研究中心。
- 韩国水原天主教大学 (Ajou University)：一位作者来自该校的医学院，具体为神经病学障碍融合研究中心。
- 美国宾夕法尼亚大学 (University of Pennsylvania)：一位作者来自该校的佩雷尔曼医学院，隶属于糖尿病、肥胖与新陈代谢研究所及内分泌、糖尿病与新陈代谢部。
- 美国康奈尔大学 (Cornell University)：一位作者来自该校的威尔医学院，隶属于海伦与罗伯特·阿佩尔阿尔茨海默病研究所和菲尔家族脑与心智研究所。
- 美国佛罗里达大学 (University of Florida)：一位作者来自该校的药学院，隶属于遗传学研究所和药理动力学系。