别急，这并不是一个遥远的高深词汇，它背后关乎每个人都会面对的核心问题——为什么我们会衰老？为什么身体修复能力会下降？为什么癌症总是伴随年龄上升而频繁发生？科学家们翻来覆去地研究，终于在细胞的最深处，找到了一条贯穿癌症、衰老和再生的神秘线索——它叫“Wnt–NAD+轴”。
这是来自Cell最新论文《癌症、衰老与组织再生中的Wnt–NAD+轴》（作者：吉莲·兰普雷希特、桑多斯·阿布·萨纳德、安贾丽·P·库苏姆贝、舒克里·J·哈比卜）
- https://www.cell.com/trends/cell-biology/fulltext/S0962-8924(25)00172-2
从能量到命运：Wnt遇上NAD+
Wnt，是一条古老的信号通路，像细胞世界的“指挥官”，掌管着干细胞的自我更新、组织修复，甚至胚胎发育。而NAD+，则是细胞能量代谢的“货币”，没有它，线粒体就像没电的电池，整个细胞都会陷入瘫痪。
这两者看似风马牛不相及，却在生命的底层逻辑中，被一条看不见的线紧紧缠绕在一起：
- 能量：生命的燃料是能量，而能量的关键分子就是NAD+。它参与细胞代谢、DNA修复、信号传导，是细胞活力的基石。
- 发育：另一方面，Wnt信号通路则像一个调度员，负责告诉细胞是该分裂、分化，还是安静地待在原地维持平衡。
过去，科学家们常常把这两条通路分开研究：一条管能量，一条管发育。
但最新研究表明，这两者其实密不可分，它们交织成一个“能量与命运的网络”——即Wnt–NAD+轴。当这条轴正常运作时，我们的干细胞能保持活力，组织能不断修复；但一旦失衡，就会出现衰老、再生乏力，甚至癌变。
Wnt–NAD+轴核心：Sirtuins
这条“Wnt–NAD+轴”的核心，是几个关键的“中间人”——Sirtuins（去乙酰化酶家族）。
它们就像细胞里的“修理工”，靠消耗NAD+来工作。当NAD+充足时，Sirt1、Sirt3、Sirt6这些“老师傅”精神抖擞，能修复DNA损伤、清除自由基、维持干细胞活力。而它们的“客户”之一，正是Wnt通路里的关键蛋白。
比如，Sirt1能直接给β-连环蛋白（β-catenin）去乙酰化，让它更稳定，从而激活Wnt信号，促进组织再生。反过来，如果NAD+不足，Sirtuins就“罢工”，Wnt通路也跟着失灵，干细胞开始衰老，组织修复能力直线下降。
更妙的是，这种互动是双向的。Wnt不只是被动接受NAD+的“供能”，它还能反过来调控NAD+的代谢。
比如在肠干细胞的微环境中，活跃的Wnt信号会促进NAD+合成酶的表达，形成一个“越用越强”的正向循环。可一旦衰老来临，这个循环就被打破了。随着年龄增长，CD38这种消耗NAD+的酶在体内大量增加，像一个不停抽水的水泵，把细胞里的NAD+抽干。
NAD+一低，Sirtuins停工，Wnt信号减弱，干细胞进入“休眠”或“老化”状态，组织再生能力随之崩塌。
这个轴心的失衡，不仅是衰老的根源，更是癌症的温床。
衰老的本质：NAD+下降与Wnt失调
随着年龄增长，NAD+水平会逐渐下降。原因很多，比如DNA损伤累积会激活PARP酶，疯狂消耗NAD+；免疫细胞在慢性炎症（学界称为“炎症性衰老”）中分泌CD38，也会加速NAD+的耗竭。
与此同时，Wnt信号的平衡也被打破。在年轻组织中，适度的Wnt信号能维持干细胞的自我更新，但在年老的肌肉或骨骼中，过度或不足的Wnt都可能导致问题：要么干细胞失去再生力，要么走向纤维化、甚至肿瘤。
更关键的是，NAD+与Wnt并不是各走各的路，而是互相纠缠。例如，NAD+依赖的长寿蛋白家族（Sirtuins）能调控Wnt通路，而Wnt信号又能反过来影响NAD+合成与消耗。
结果就是：一旦NAD+下降，Wnt也会失控，形成一个恶性循环，衰老加速。
再生的秘密：修复能力为何随年龄而衰退
很多人会有这样的感受：年轻时伤口愈合很快，运动后肌肉酸痛恢复也快；但年纪一大，哪怕是小伤口都要很久才能好。科学解释是，再生依赖于干细胞的健康，而干细胞的命运恰恰受Wnt–NAD+轴的调控。
研究发现，在老鼠骨组织中，如果人为提升NAD+水平并激活Wnt信号，老化的骨修复能力居然能恢复到年轻水平。这意味着，Wnt–NAD+轴就像一个“重启开关”，可以让衰老的组织焕发生机。
在肌肉再生方面，补充烟酰胺（NAD+前体）能直接激活Wnt通路中的关键因子β-连环蛋白，从而提升老年肌肉干细胞的活性。更令人兴奋的是，这一效果在人类肌肉前体细胞中也得到了验证。
癌症的另一面：能量与信号的共谋
癌细胞是“永生”的，但它们的永生并不是魔法，而是劫持了正常的信号和代谢网络。许多癌症中都能看到Wnt通路的异常活跃，而这往往伴随着NAD+代谢的重新编程。
换句话说，癌细胞利用Wnt–NAD+轴，把能量和信号的齿轮咬合在一起，为自身提供源源不断的燃料和生长指令。
在某些癌症中，Wnt通路被异常激活，比如结直肠癌中常见的APC基因突变，导致β-catenin失控积累，细胞疯狂分裂。而NAD+代谢也在这个时候被癌细胞“劫持”。癌细胞会大量上调NAD+的补救合成途径，确保自己有充足的能量和原料来维持高速增殖。
有趣的是，一些Sirtuins在这里扮演了“双面人”——Sirt1在某些情况下抑制肿瘤，但在另一些情境下又可能帮助癌细胞抵抗压力。这提醒我们，任何干预都必须精准，否则可能适得其反。
理解这一点，不仅能帮助我们揭示癌症的根源，也可能为未来的抗癌药物提供新思路。
补充NAD+还是精准调控Wnt？
研究给出了一些充满烟火气的答案。
首先是“吃”——不是大鱼大肉，而是适度的热量限制。几十年的研究反复证明，少吃一点，能激活Sirt1，提升NAD+水平，延长寿命。这背后的机制，正是通过激活PPARα等转录因子，促进NAD+的合成。类似的，间歇性断食也有异曲同工之妙。
其次是“补”——补充NAD+的前体物质。目前最热门的是NMN（烟酰胺单核苷酸）和NR（烟酰胺核糖）。
动物实验中，给老年的老鼠补充NMN，短短几周就能改善血管功能、增强胰岛素敏感性，甚至让肌肉更有力量。
在人体试验中，口服NR也被证明能提升NAD+水平，降低血压和动脉僵硬度，对老年人的肌肉和认知功能也有潜在益处。
最让人兴奋的是再生医学的应用。在骨修复领域，研究人员发现，用纳米材料或锂离子激活Wnt信号，能显著促进成骨细胞分化。而在肝损伤模型中，激活Sirt1能通过Wnt通路帮助肝祖细胞修复脂肪肝。这些发现，让未来“唤醒”体内沉睡的修复能力，不再是天方夜谭。
说到底，Wnt–NAD+轴就像生命的一根主轴，串起了生、老、病、死。它提醒我们，健康不是靠某个神药，而是维持细胞内部精妙的平衡。
如果把生命比作一座城市，那么NAD+就是能源工厂，Wnt就是城市规划局。工厂必须不断供能，规划局必须合理调度，两者协调才能让城市运转顺畅。随着年龄增长，能源产出不足、规划失衡，城市就会衰败。