张锋团队利用mRNA技术，将老年小鼠肝脏临时转变为免疫因子生产工厂，通过递送DLL1、FLT3L和IL-7，成功逆转了胸腺萎缩导致的T细胞衰竭，显著增强了老年个体的抗肿瘤和疫苗应答能力，且安全可逆。
衰老不是免疫系统的终点：用肝脏“重启”免疫，Nature重磅新方法来了！
年纪越大越容易感冒？打完疫苗也没啥反应？癌症风险越来越高？别怪自己“体质差”，这其实是免疫系统在悄悄“退休”！我们的T细胞库存正在告急，而罪魁祸首就是胸腺——那个在青春期后就开始“萎缩”的免疫器官。
但别慌！就在2025年，张锋团队联手哈佛与MIT的一群天才科学家，在《Nature》上发布了一项颠覆性研究：他们竟然用肝脏作为临时“免疫工厂”，成功让老年小鼠的免疫系统“返老还童”！更神奇的是，整个过程安全、可逆、无副作用，还不会引发自身免疫病！这不仅是抗衰老领域的重大突破，更可能彻底改变我们对抗感染、癌症甚至疫苗失效的方式！
胸腺塌了，T细胞断供：衰老免疫的“死穴”在哪？
先来科普一下：我们的免疫系统里，T细胞是核心战斗力，而它们的“新兵训练营”就是胸腺。但问题来了——人类的胸腺从青春期就开始萎缩，到了40岁几乎只剩“空壳”。这意味着身体再也无法有效产生新的、能识别新病毒或癌细胞的“天真T细胞”（naive T cells），只能靠老T细胞“超期服役”。
结果就是：面对新冠变种、流感新株、或者肿瘤突变，免疫系统经常“认不出来”，更别说打胜仗了。
这就是为啥老年人打疫苗效果差、癌症高发、感染后更危险的根本原因！过去几十年，科学家尝试用激素、细胞因子、甚至“换血”（异种共生）来激活胸腺，但效果微弱，还容易有毒副作用。
张锋团队这次彻底绕开了“修胸腺”这个死胡同，转而问了一个大胆的问题：能不能找一个别的器官，临时扛起胸腺的活？
作者天团：CRISPR之父领衔，跨界打造免疫新范式
说到这篇论文的通讯作者Feng Zhang（张锋），那可是生物技术圈的“顶流”人物。作为CRISPR基因编辑工具的共同发明人之一、美国霍华德·休斯医学研究所（HHMI）研究员、MIT McGovern脑科学研究所核心成员，张锋实验室过去十年几乎每年都有颠覆性突破，从光遗传学到新型基因编辑器（如Cas13、RESCUE），再到如今的mRNA免疫工程。
而这篇论文的第一作者Mirco J. Friedrich则是一位德国资深免疫学家，曾获EMBO博士后奖学金，并在多个白血病基金会支持下深耕T细胞发育与衰老机制。
整个团队横跨免疫学、单细胞测序、空间转录组、纳米递送、肝脏生理学等多个领域——这正是当前尖端生物医学研究的标配：不是单打独斗，而是“蜂巢式协作”。他们不满足于描述现象，而是用多组学手段（scRNA-seq、Slide-TCR-seq、STARmap、RIBOmap）精准定位衰老过程中“断掉的信号线”，再用mRNA-LNP技术精准“焊接”，最终实现功能恢复。这种“机制-干预-验证”三位一体的研究范式，堪称现代转化医学的教科书。
肝脏变工厂：用mRNA在肝细胞里“种”出免疫因子
核心思路其实非常大胆：既然胸腺萎缩了，那能不能在另一个器官里“人工重建”胸腺的信号环境？
研究团队首先通过单细胞+空间多组学，在0周到90周龄的小鼠中绘制了胸腺和外周血T细胞的动态图谱，发现三条关键通路随年龄显著衰退：Notch信号（通过DLL1配体激活）、FLT3配体通路、以及IL-7信号。
这三条通路分别控制T细胞祖细胞的定向、增殖和存活——缺一不可。
于是，他们设计了一种mRNA三联疗法（他们称之为DFI：Dll1 + Flt3l + Il7），用脂质纳米颗粒（LNP，就是新冠mRNA疫苗用的那种递送系统）将其靶向递送到肝细胞。
为什么选肝脏？
因为肝脏血供丰富、蛋白合成功能在老年仍保持良好，而且肝窦内皮有“筛孔”，能让T细胞直接接触肝细胞表面的DLL1（一种膜蛋白，必须细胞-细胞接触才有效）。
更妙的是，mRNA递送比直接注射细胞因子（如重组IL-7）更安全：它只在肝细胞里短暂表达，持续48小时左右就降解，避免了全身性炎症风暴。
实验显示，DFI-LNP注射后，肝细胞开始大量生产DLL1（定位在细胞膜）、分泌FLT3L和IL-7到血循环——肝脏瞬间变成了一个“临时胸腺”，源源不断地为免疫系统输送“青春信号”。
效果实锤：不仅T细胞年轻了，抗癌能力也爆表
接下来就是验证环节，结果简直让人大呼过瘾！
在72周龄（相当于人类60多岁）的老年小鼠中，连续28天注射DFI-LNP后，研究人员发现：外周血和脾脏中的初始T细胞（CD44- CD62L+）数量大幅提升，而耗竭型T细胞显著减少，初始/记忆T细胞比例恢复到接近年轻小鼠水平。
更重要的是，这种“新生”并非来自现有T细胞的扩增，而是真正的“胸腺新生”——通过TREC（T细胞受体切除环）检测和Rag2-GFP报告小鼠，他们证实DFI显著促进了胸腺内T细胞的从头生成。
机制上，DFI扩张了骨髓中的共同淋巴祖细胞（CLP），并上调其归巢受体CCR9，让这些“种子”高效迁移到胸腺。
不仅如此，DC细胞（尤其是cDC1亚型）数量和功能也增强，B细胞中致病性的“年龄相关B细胞”（ABC）减少，整体免疫微环境焕然一新。
最震撼的是功能实验：DFI预处理的老年小鼠，在接种OVA疫苗后，抗原特异性CD8+ T细胞数量翻倍，分泌IL-2和IFNγ的能力显著增强——这意味着疫苗真的“起效”了！而在B16黑色素瘤和MC38结肠癌模型中，DFI单用就能让40%的老年小鼠彻底清除肿瘤；若联合PD-L1免疫检查点抑制剂，生存期更是大幅延长，肿瘤浸润T细胞的克隆多样性也显著增加——这直接破解了“老年患者对免疫治疗不响应”的临床难题！
安全性拉满：可逆、不自残、不引发自身免疫病
任何抗衰老疗法，安全性都是红线。研究团队对此做了极致验证。
首先，DFI的效果是完全可逆的：停药28天后，胸腺输出和T细胞比例全部回到基线，说明没有永久性改造。
其次，在NOD（非肥胖糖尿病）小鼠（1型糖尿病自发模型）中，DFI没有加速糖尿病发病，自反应性T细胞频率也未升高。在Act-mOVA小鼠（全身表达卵清蛋白，对OVA有中枢耐受）中，DFI既没有打破T细胞耐受（未出现OVA特异性T细胞），也没有诱导抗OVA抗体。
最后，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，多发性硬化模型）中，DFI反而因改善T细胞功能而未恶化病情。
这些数据共同证明：DFI只是“修复”了衰老导致的信号缺失，并未“过度激活”免疫系统，因此不会诱发自身免疫病。相比之下，直接注射重组IL-7/FLT3L的小鼠出现了显著的全身炎症因子升高（如GM-CSF、IL-1β），凸显了mRNA递送的精准优势。这种“用完即走、不留后患”的特性，为未来临床应用铺平了道路。
mRNA免疫疗法或将重塑抗衰老产业
这项研究的意义远不止于小鼠。它首次证明：通过系统性递送关键“营养因子”mRNA，可以安全、有效地逆转免疫衰老的核心缺陷。
张锋团队已申请专利（US 63/530,465），而mRNA-LNP平台本身已在新冠疫苗中验证了大规模生产的可行性。
虽然从鼠到人还有距离，但方向已经无比清晰：抗衰老不是等待奇迹，而是用工程化手段，把身体里“断掉”的信号线，一根一根接回去。
正如论文作者所说：“肝脏，可以成为延缓衰老的通用平台。” 这不仅是科学的胜利，更是人类对抗时间熵增的一次漂亮反击。或许在不远的将来，“免疫年轻化”会像今天