科学家仅用四种非氨基酸小分子随机聚合，成功造出具有催化活性的类酶聚合物，颠覆“酶必须由氨基酸构成”的传统认知，暗示生命起源或可源于简单分子的群体涌现。
颠覆生命起源认知：非氨基酸也能造出“酶”？Nature新论文引爆科学界
生命最核心的催化剂——酶，其实根本不需要氨基酸！最近一篇发表在《自然》（Nature）上的论文，用仅仅四种非氨基酸小分子，混合后竟自发形成了能催化化学反应的类酶聚合物。这听起来是不是像是从科幻小说里抄来的桥段？但事实就是如此。更离奇的是，这篇论文全文只有2700字，连“讨论”部分都省了，通篇写得密不透风，像是专门写给材料物理学家看的，根本没打算让生物学家轻松读懂。
但恰恰是这种“沉默是金”的写法，反而让懂行的人越读越上头——因为它把最重要的东西藏在了字里行间，逼你去脑补一场生化革命。
传统酶设计：一条死胡同？
过去几十年，科学家们一直试图“设计”新酶。主流方法是：先用计算机模拟氨基酸序列，再让这条链折叠成特定的3D结构，最终在活性位点完成催化。比如华盛顿大学的大卫·贝克（David Baker）团队去年就用AI设计出一种丝氨酸水解酶，能把酯类（酸和醇结合的化合物）切开。它的活性中心由三个氨基酸组成，称为“催化三联体”，听起来非常精妙。
但实际效果呢？每秒只能完成一次反应。而自然界中同类酶每秒能催化上千次！差距巨大。问题出在哪儿？答案很简单：科学家太执着于“单个完美分子”的执念了。他们把蛋白质当成独立个体来雕琢，却忽略了真正的酶在细胞里从来不是孤军奋战，而是一群分子在群体协作中涌现功能。
全新思路：从“确定性”转向“概率性”
这篇新论文彻底跳出了这个思维牢笼。作者没有试图制造一个“完美”的酶，而是直接制造了一大堆“随机”聚合物，然后看里面有没有谁“碰巧”能干活。这就是所谓的统计学方法——不追求100分的天才，只要群体里有几个60分的“可用之才”就够了。
更妙的是，他们选择的目标是金属酶（metalloenzyme），这类酶比丝氨酸水解酶更简单，因为活性中心通常只有一个关键氨基酸，负责抓住金属离子（比如锌、铁、铜），剩下的结构主要是营造一个疏水的微环境，把水分子挡在外面。以萜烯环化酶（terpene cyclase）为例：自然界中，它用天冬氨酸（aspartate）给底物柠檬醛（citronellal）提供一个质子，让碳链“活化”后自己卷成环，生成异胡薄荷醇（isopulegol）。如果水不小心溜进活性中心，反应就乱套，生成副产物薄荷二醇（menthoglycol）。
所以，关键不是氨基酸序列多精密，而是“一个电子供体+一圈疏水壳”就够了。
四种分子，随机拼出“人造酶”
于是，研究团队开始在化学数据库里“淘宝”，找那些不带氨基酸身份、但功能对标的分子。他们最后选了四种甲基丙烯酸酯类单体：第一种是甲基丙烯酸甲酯（MMA），疏水；第二种是2-乙基己基甲基丙烯酸酯（EHMA），更疏水；第三种是寡聚乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯（OEGMA），亲水——别看它“背叛”疏水原则，其实必不可少，否则聚合物根本溶不进水，直接沉淀报废；第四种是3-磺丙基甲基丙烯酸钾盐（SPMA），它能模拟天冬氨酸的电子供体功能，相当于活性中心的“替身”。把这四种分子一股脑混进反应釜，让它们自由聚合，生成无数条长短不一、序列随机的高分子链。
理论上，只要某条链恰巧把SPMA包在MMA和EHMA中间，就可能诞生一个能工作的萜烯环化酶。
初次失败：转化率低，选择性差
第一轮实验，他们按50% MMA、20% EHMA、25% OEGMA、5% SPMA的比例混合。24小时后，底物柠檬醛确实被转化了将近一半，但产物中只有55%是目标物异胡薄荷醇，其余都是水干扰产生的副产物。这说明聚合物能催化，但“环境控制”太差——疏水壳没围好，水分子随便进出。问题出在SPMA太少，OEGMA太多，整个聚合物太“亲水”。怎么办？团队祭出蒙特卡洛算法（Monte Carlo algorithm），模拟了10万种不同配比下的聚合序列，计算每种条件下SPMA被疏水分子包围的概率。
结果发现：把SPMA比例从5%拉到15%，同时把OEGMA从25%砍到5%，就能大幅提升“疏水围挡”的成功率。
优化后惊艳：91%转化率，76%选择性
第二轮实验，按新比例合成聚合物后，效果立竿见影：24小时内，91%的柠檬醛被转化，其中76%是目标产物异胡薄荷醇。虽然还比不上天然酶的99%选择性，但考虑到这是用非氨基酸、完全随机组合出来的“人造物”，这已经堪称奇迹。
更关键的是，这证明了：酶的功能，不一定依赖于20种天然氨基酸的精密编码；只要分子具备“疏水”“亲水”“电子供体”等基本物理化学属性，随便拼一拼，也能凑出催化活性。
为什么这篇论文“不说人话”？
你可能会问：既然这么厉害，为什么论文写得这么晦涩？为什么连讨论部分都删了？据通讯作者透露，这篇稿子折腾了整整七年，审稿人极其“敌对”，初稿近5000字被硬生生砍掉近一半，大量哲学性、概念性的论述全被删光。作者苦笑：“这是我发过最难的论文。”这背后其实是科学范式的激烈冲突。主流生化学界坚信“序列决定功能”，认为只有精确控制氨基酸排布才能造出酶。而这篇论文却说：别卷序列了，群体随机性+功能模块化才是出路。
这种观点在传统派眼里近乎异端。
作者的朋友、一位蛋白质生化学家甚至劝他别写这篇博客，理由是“金属酶本来就不难做，早有研究用苯丙氨酸加锌离子就能做出功能金属酶”。但作者反驳道：他们团队早在2020年就用类似方法做出了质子敏感的蛋白质通道，最近还悄悄做出了水解酶。这篇论文只是冰山一角。
颠覆性启示：20种氨基酸并非不可替代
这篇研究最震撼的潜台词是：生命选择20种氨基酸，可能只是“历史偶然”，而非“化学必然”。只要其他分子能提供相同的化学属性——比如负电荷、疏水性、柔性——它们完全可以替代氨基酸，构建出具有生物功能的聚合物。这直接挑战了“蛋白质中心主义”的教条。
早期地球上的原始细胞根本没能力精确合成特定序列的多肽，它们很可能就是靠一堆随机聚合物“凑合着用”，只要某个分子群能勉强催化关键反应，生命就迈出了第一步。这篇论文，某种程度上是在实验室里复现了40亿年前的“化学起源”场景。
从模拟到现实：AI+随机聚合的未来
更值得兴奋的是，这种“随机聚合+功能筛选”的思路，天然适合与AI结合。想象一下：用生成式AI设计百万种非氨基酸单体组合，再用高通量筛选平台快速测试催化活性，最后用强化学习不断优化配比——这不就是下一代“非生物酶工厂”的蓝图吗？
大卫·贝克团队虽然用AI设计了序列，但依然被困在氨基酸的牢笼里；而这篇论文直接打开了新世界的大门：未来的合成生物学，可能不再需要“编码”，只需要“配方”。
科学界的阻力与未来的曙光
当然，要让主流学界接受这种范式转移，绝非易事。就像当年“RNA世界假说”刚提出时被群嘲一样，新思想总要经历漫长而痛苦的验证期。
但这篇论文的出现，至少撕开了一道口子。它用最朴素的实验证明：功能可以脱离序列而存在，催化可以源于群体而非个体，生命的基础化学远比我们想象的更宽容、更普适。或许再过十年，教科书上关于“酶必须由氨基酸组成”的定义，就要被悄悄改写了。
作者背景揭秘：七年磨一剑的跨界团队
这篇论文的背后，是一支横跨高分子化学、生物物理与合成生物学的跨学科团队。他们不隶属于传统生物化学强校，而是来自材料科学背景浓厚的研究机构。正因如此，他们没有被“蛋白质必须由20种氨基酸构建”的教条束缚，反而从聚合物物理的角度重新审视酶的本质。
七年的反复实验、与审稿人的激烈辩论、近乎腰斩的论文篇幅，都说明这场范式革命正在艰难破土。但正是这种“外行”视角，才可能带来真正的颠覆。