兰州大学团队发现乳酸菌合成的维生素B6衍生物PMP可直接杀灭多重病原菌并修复肠道生态，为替代抗生素提供新路径。
一剂维生素B6竟成“细菌杀手”？中国科学家发现乳酸菌合成的PMP可直接剿灭多重耐药病原体！
最近，兰州大学生命科学学院的一支科研团队在国际顶级期刊《Communications Biology》上发表了一项炸裂级研究成果：某些乳酸菌不仅能合成维生素B6，还能把其中一种特定形式——吡哆胺-5′-磷酸（PMP），变成一把精准刺向致病菌的“分子匕首”！
这项研究不仅揭示了益生菌对抗病原体的新机制，更可能为水产养殖、甚至人类抗感染治疗打开一扇全新的大门。别急，今天我们就来扒一扒这个看似普通却暗藏玄机的“维生素B6新身份”。
兰州大学团队联手多国学者，揭开益生菌抗菌新密码
这篇论文的第一作者是来自兰州大学的吴颖、凌振敏和彭亮，通讯作者则是刘璞教授与李祥恺教授。这支团队隶属于甘肃省环境污染生物监测与生物修复重点实验室，以及教育部细胞活动与应激适应重点实验室。
他们可不是闭门造车，而是联合了东北林业大学、兰州大学公共卫生学院，甚至印度喜马偕尔邦的Shoolini大学等多方力量，共同完成这项跨学科、多组学整合的重磅研究。
要知道，在当今科研界，能同时调动基因组、蛋白组、代谢组三大“武器库”的项目，本身就说明了其复杂性和前沿性。而他们的目标非常明确：找到一种既能高效杀菌、又不会破坏肠道生态、还能避免抗生素耐药性的天然替代方案。
从鲫鱼肠道挖出“黄金搭档”：GR-6与GR-7益生菌组合拳惊艳全场
故事的起点，竟是一条生病的鲫鱼。
研究人员从兰州当地水产市场采集了出现出血症状的鲫鱼，并在其肠道中分离出两种特殊菌株：GR-6（戊糖片球菌） 和 GR-7（发酵乳杆菌）。一开始，他们只是抱着试试看的心态，把这两种菌单独或混合后与常见的致病菌——比如嗜水气单胞菌（Aeromonas hydrophila）、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌等——放在一起培养。
结果令人震惊：当GR-6和GR-7以1:1比例组成“联盟”时，对嗜水气单胞菌的抑制率高达72%，对其他几种病原体的抑制率也普遍超过63%！
更夸张的是，这个组合的效果竟然超过了广谱抗生素庆大霉素。
要知道，嗜水气单胞菌可是水产养殖中的“头号杀手”，能引起鱼类大规模死亡，传统抗生素用多了又容易催生耐药性，养殖户苦不堪言。而这两个小家伙，居然能打出如此漂亮的一仗。
酸化不是主因，真正的“秘密武器”藏在代谢物里
一开始，大家以为可能是乳酸菌产酸导致环境pH下降，从而抑制了病原菌生长。
但实验数据很快推翻了这个假设：单独培养GR-6或GR-7时，虽然培养液确实变酸了，但在与嗜水气单胞菌共培养48小时后，pH依然维持在8以上，根本不足以抑制细菌。而且，另一个已知的高产乳酸菌株CX-1，在双层平板实验中完全无效。
这说明，GR-6/GR-7的抗菌能力另有玄机。
于是，研究团队祭出了代谢组学和蛋白组学的大招。通过对共培养体系的全面分析，他们发现了一个关键信号：维生素B6代谢通路被显著激活，尤其是其中一种磷酸化形式——PMP的浓度急剧上升。而在嗜水气单胞菌单独培养的对照组中，几乎检测不到PMP。这一发现，瞬间把所有人的目光聚焦到了PMP身上。
PMP：维生素B6家族中的“刺客型选手”，专治各种不服
维生素B6其实是个大家族，包括吡哆醛、吡哆醇、吡哆胺，以及它们的磷酸化形式PLP、PNP和PMP： pyridoxal, pyridoxine, pyridoxamine, pyridoxal 5′-phosphate (PLP), pyridoxine 5′-phosphate (PNP)和 pyridoxamine 5′-phosphate (PMP)。
过去，人们只知道它们是重要的辅酶，参与氨基酸代谢、神经递质合成等。但这次，PMP彻底颠覆了认知。
研究人员通过体外抑菌实验确认：纯化的PMP对嗜水气单胞菌的抑制率高达50%，而同家族的吡哆醇则完全无效。
更关键的是，PMP的杀菌效果是剂量依赖的，最低抑菌浓度（MIC）为0.1 mg/mL，最低杀菌浓度（MBC）更是高达10 mg/mL。这意味着它不仅能阻止细菌生长，还能直接将其杀死。为了验证PMP就是那个“真凶”，他们还用了2-氨基氧乙酸（一种PLP合成抑制剂）来阻断益生菌的维生素B6合成通路。
结果不出所料，一旦PMP产量下降，GR-6/GR-7的抗菌效力就大幅减弱。这下，铁证如山！
杀菌机制大起底：PMP如何让细菌“爆体而亡”
那么，PMP究竟是怎么杀死细菌的呢？
研究团队用一系列精密的实验给出了答案。
首先，扫描电镜（SEM）照片显示，在与益生菌共培养18小时后，嗜水气单胞菌细胞明显萎缩，周围被益生菌团团围住。
接着，他们检测了细菌细胞壁和膜的完整性指标。
结果显示，经PMP处理后，细菌胞内的碱性磷酸酶（AKP）和β-半乳糖苷酶大量泄漏到胞外，这说明细胞壁和细胞膜已经被严重破坏。
更直观的证据是，胞外DNA的释放量在高剂量PMP处理下暴增50倍！这意味着细菌的遗传物质都漏出来了，死得不能再死了。
此外，PMP还能完全抑制生物膜的形成，并显著降低细菌外毒素和内毒素的产量。流式细胞术和共聚焦显微镜的图像更是触目惊心：高浓度PMP处理24小时后，细菌的活菌数（CFU）直接归零，实现了彻底的“物理超度”。
基因组解码：GR-6与GR-7上演“细菌版互补共生”
最让人拍案叫绝的是，这两种益生菌之所以能高效合成PMP，是因为它们在基因层面形成了完美的“互补共生”关系。
全基因组测序发现，GR-6自身无法独立完成维生素B6的从头合成，但它独有“吡哆醇4-脱氢酶”基因；而GR-7则拥有“磷酸丝氨酸转氨酶”、“DXP合酶”和“吡哆醛激酶”等关键基因。
简单来说，GR-7负责搭建维生素B6合成的“主干道”，而GR-6则提供了将中间产物转化为PMP的“最后一公里”工具。两者一合作，就能高效地将代谢流导向PMP的积累。
蛋白组数据进一步证实，在共培养条件下，与PMP合成相关的酶被特异性上调，而其他分支通路则被抑制。这种精妙的调控，确保了PMP成为主要的终产物。这不仅是微生物智慧的体现，也为未来设计合成生物学益生菌提供了绝佳范本。
活体验证：益生菌饲料让感染鱼死亡率直降50%
纸上谈兵终觉浅，实战效果才是硬道理。
研究团队将GR-6/GR-7制成益生菌饲料，喂给感染了嗜水气单胞菌的鲫鱼。结果令人振奋：
未补充益生菌的感染组（IP组）在14天内全部死亡；
而补充了益生菌的组（PP组），死亡率直接砍半，存活率高达50%！
不仅如此，益生菌组的鱼在免疫和氧化应激方面也表现优异。它们血清中的碱性磷酸酶（AKP）和溶菌酶水平显著低于感染组，说明过度激活的免疫反应得到了有效控制。同时，肠道和血清中的谷胱甘肽（GSH/GSSG）比例、超氧阴离子清除能力等氧化应激指标也基本恢复到健康水平。
组织病理学切片更是直观：
感染组的鱼肠道绒毛断裂、结构崩解，肾脏也出现严重损伤；
而益生菌组的组织结构则接近正常。
这证明，益生菌不仅杀灭了病原体，还修复了感染造成的全身性损伤。
肠道菌群大洗牌：益生菌重建健康微生态
感染不仅伤害鱼体，还会严重扰乱其肠道菌群平衡。
16S rRNA测序结果显示，感染组的菌群多样性显著下降，有害菌如肠球菌属（Enterococcus hirae）和气单胞菌属（Aeromonas）疯狂扩增，而有益的乳酸菌则被压制。但益生菌干预后，这一切都被逆转了。
PP组的菌群α多样性得到恢复，Firmicutes/Proteobacteria的比例趋于正常。更重要的是，GR-6（戊糖片球菌）成功在鱼肠道内定植，并成为关键的生物标志物。
功能预测分析还发现，益生菌组的菌群富集了更多与碳水化合物代谢和维生素B6合成相关的基因，甚至还增强了LuxR型群体感应抑制剂的产生，从根源上干扰了病原菌的“通讯系统”。
可以说，GR-6/GR-7不仅自己上阵杀敌，还发动了整个肠道“友军”，打了一场漂亮的生态保卫战。
代谢组全景图：PMP如何重塑宿主代谢稳态
最后，研究团队通过非靶向代谢组学，绘制了鱼体肠道内容物和血清的代谢全景图。
他们发现，感染会导致一系列代谢紊乱，比如S-腺苷甲硫氨酸、色氨酸代谢物等异常升高，而维生素K1、脱氧胆酸、神经氨酸等保护性代谢物则大幅减少。这些变化与肠道和肾脏的病理损伤高度相关。然而，在益生菌干预下，肠道内容物中的PMP水平显著升高，并且伴随着上述有害代谢物的回落和有益代谢物的回升。
特别值得注意的是，虽然肠道PMP浓度很高，但在肾脏等组织中并未检测到明显升高。这说明，PMP的作用是“就地解决”，主要在肠道局部发挥抗菌和调节作用，避免了全身性副作用。这种“精准打击+局部修复”的模式，正是理想抗菌策略的核心。
从鱼塘到餐桌，这项研究或将改变未来抗感染格局
总结一下，这项研究首次确立了PMP作为一种新型益生菌代谢物，能够直接、高效地清除多种病原菌，并通过调节宿主-菌群互作，恢复感染导致的代谢和免疫失衡。它最大的亮点在于，完全绕开了传统抗生素的使用，从源头上规避了耐药性风险。对于年产值数千亿的水产养殖业来说，这无疑是一个福音。