百岁老人血液蛋白干三件事：代谢稳定；细胞更新正常；炎症被控制。
百岁老人血液里有583个蛋白质表达与众不同，其中37个蛋白质居然保持着年轻人的水平。
这些青春蛋白质主要管三件事：
- 把炎症压住（调节免疫系统别发疯）、
- 把能量用稳（维持能量代谢别崩盘）、
- 把细胞该走的时候送走（控制细胞自杀别乱来）
为什么百岁老人值得我们抽血研究
全球85岁以上的老人数量正在爆炸式增长，到2050年欧洲85岁以上人口要翻倍，全球百岁老人将达到四百万。更夸张的是，发达国家2000年后出生的孩子有一半能活到100岁。这听起来像好消息，实际上是个巨大挑战，因为衰老是所有慢性病的最大风险因素。同样是活到80岁，有人瘫痪在床十几年，有人爬山钓鱼样样行。这种差距来自基因、环境、生活方式的复杂博弈。
世界卫生组织提出了健康衰老的概念，核心就是维持功能能力。百岁老人作为成功衰老的典范，他们得癌症、糖尿病、老年痴呆、心血管病的概率远低于普通人。冲绳百岁老人有特定的免疫基因组合，炎症水平更低；阿什肯纳兹犹太百岁老人携带胰岛素样生长因子1受体突变。这些发现让科学家意识到，长寿不是撞大运，而是有生物学基础可循。
现在蛋白质组学技术成熟了，可以一次性检测几千种血液蛋白质。这给了我们一个窗口，看看百岁老人血液里到底流淌着什么神奇物质，让他们在100岁还能保持战斗力。
研究方法：怎么把这群瑞士人变成数据点
研究对象分三组：
- 年轻健康人
- 八十多岁的住院老人
- 一百岁以上老人
同样流程采血，同样条件保存，用同一套检测技术。
最终留下七百二十种可用蛋白数据。
然后三步走：
- 先找差异
- 再看随年龄变化的轨迹
- 最后抓住一批“一百岁却像年轻人”的蛋白
这项研究叫SWISS100项目，2022年11月到2023年12月招募了382名参与者。健康组139人，30到60岁，排除了一切重大疾病；老年组116人，80到90岁，都是住院的老年科病人；百岁组127人，全部100岁以上。血液采集用标准化流程，在日内瓦、苏黎世、提契诺三个地点处理。
科学家用了Olink Explore平台，基于邻近延伸分析技术，检测了723个蛋白质，覆盖炎症和心血管代谢两大面板。去除重复后实际分析720个独特蛋白质。质量控制排除了3个异常样本，又因为苏黎世站点数据显示出独特的聚类模式，可能反映当地人群遗传或环境差异，最终分析只保留日内瓦和提契诺的134人：40个健康人、55个老年病人、39个百岁老人。
这39个百岁老人平均101岁，85%是女性。对比之下健康组男女各半，老年组60%女性。百岁老人收缩压平均130，舒张压78，心率70，血压比健康组高但比老年组低。吸烟率极低，83%从未吸烟，17%已戒烟，无人现吸。运动方面46%每月运动不到一次，但27%每天运动。这些数据描绘出一群相对健康、生活习惯良好的极端长寿者。
主要发现：百岁老人的血液蛋白质地图
1、第一拳：差异蛋白直接炸开
结果非常猛：一百岁老人和其他人相比，有五百多种蛋白水平明显不同。
这意味着什么？
意味着长寿不是一两颗基因在硬撑，是整个系统换了一套运行策略。
年轻人、普通老人、一百岁老人，在血液层面已经分成三套画风。
普通衰老像手机越用越卡，一百岁像系统换代升级。
主成分分析显示，健康年轻人形成明显独立的聚类，而老年组和百岁组有重叠但各自特征鲜明。方差分析识别出583个差异表达蛋白质，其中500个区分百岁老人与健康人，163个区分百岁老人与老年病人。
2、第二拳：年龄变化不是直线
很多人直觉以为衰老是一直往下掉，数据直接打脸。
- 大多数蛋白随年龄变化呈现弯曲轨迹：有的中年后猛涨；有的老年才拐弯；有的到一百岁反而放缓。
- 最典型的是炎症相关蛋白：普通老人一路升高；一百岁老人升得慢、升得稳！
火山图和热图直观展示了这些差异：
- 与健康人相比，百岁老人有大量蛋白质上调或下调。
- 与老年病人相比，百岁老人的蛋白质谱显示出独特的衰老轨迹。
3、第三拳：抓住那三十七个年轻蛋白
重点来了！
专门筛选一类蛋白：在一百岁老人里这些蛋白水平接近年轻人；明显区别于普通老人！
这不是巧合，这是长寿签名。
37个青春蛋白质：百岁老人的不老秘籍
基于这些发现，研究团队识别出37个特殊蛋白质。它们在百岁老人身上的表达水平与老年病人显著不同，却与健康年轻人没有显著差异。换句话说，百岁老人的这些蛋白质保持了年轻状态。
这37个蛋白质包括：FAS配体、谷氧还蛋白、血红素加氧酶1、白细胞介素1A、过氧还蛋白3、超氧化物歧化酶1、腺苷酸激酶1、乙二醛酶1、乙二醛酶4、二氢蝶啶还原酶、成纤维细胞激活蛋白、二肽基肽酶4、嗜天青颗粒蛋白1、核糖核酸酶A家族成员3、神经营养酪氨酸受体激酶2、神经营养因子等。
蛋白质互作网络分析显示，这37个蛋白质形成5个功能集群。
- 第一集群涉及程序性细胞死亡调控，包含FAS配体、谷氧还蛋白、血红素加氧酶1等6个蛋白质。
- 第二集群是能量代谢通路，包含腺苷酸激酶1和三种乙二醛酶。
- 第三集群调控细胞外基质分解。
- 第四集群涉及中性粒细胞介导的细胞毒性。
- 第五集群与神经生长因子信号通路相关。
37个蛋白质涉及六大通路
这37个蛋白质形成5个功能集群涉及的通路可归为五大类：免疫系统、细胞应激反应、信号转导、基因表达、代谢。
1、免疫系统通路中：
白细胞介素信号通路显著富集，关键蛋白质包括白细胞介素1A、血红素加氧酶1、FAS配体、超氧化物歧化酶1。
2、细胞应激反应通路中：
Nrf2调控的抗氧化解毒酶通路突出，涉及血红素加氧酶1和超氧化物歧化酶1。活性氧解毒通路中，过氧还蛋白3和超氧化物歧化酶1是核心。
3、信号转导通路中：
核苷二磷酸和三磷酸的相互转化通路富集，关键蛋白质是腺苷酸激酶1和谷氧还蛋白。
4、基因表达通路中：
FOXO介导的细胞死亡基因转录通路被识别，包含FAS配体。
这个发现特别重要，因为FOXO3是公认的跨种族长寿决定基因。
5、代谢通路中：
维生素E代谢涉及三肽基肽酶1。
这些通路共同描绘出一幅画面：百岁老人通过精细调控细胞死亡、维持能量代谢、控制炎症反应、增强抗氧化能力，实现了衰老的缓慢推进。
归类总结：把这三十七个蛋白放在一起分析，答案非常集中：
第一类：程序性细胞死亡：细胞该走的时候走不拖、不炸、不炎症扩散身体像有纪律的社会
第二类：抗氧化与压力：应对把氧化压力清掉把能量系统稳住细胞不乱报警
第三类：免疫调节：免疫系统保持警觉不过度兴奋不过度内耗
第四类：能量代谢：能量分配精准不暴饮暴食不透支未来
炎症这件事被重新定义
炎症不是敌人；炎症是报警系统。
问题在于：报警器一直响。
普通老年人身上，炎症蛋白持续走高。
一百岁老人身上，炎症存在但受控。
这叫低烈度、可管理炎症。
能活到一百岁的身体，从不吵闹，只做事。
能量系统才是暗线主角
三十七个蛋白里，能量代谢相关蛋白占据核心位置。
这些蛋白关系到：
- 细胞里能量币值是否稳定
- 压力来时是否迅速切换模式
- 长期是否进入透支状态
一百岁老人表现出的是：
- 慢
- 稳
- 持续
真正的长寿逻辑，不靠冲刺，靠配速。
神经系统也被照顾到了
部分蛋白参与神经营养支持：和记忆、运动、协调能力相关。
这解释了很多现实观察：一百岁的人，反应慢一点；但整体功能保存度高
不是快，是久。
深入解读：每个集群的长寿密码
第一集群的程序性细胞死亡调控是抗衰老的核心战场。
FAS配体在百岁老人淋巴细胞中表达降低，但在单核细胞中升高，这种精细调控可能维持免疫平衡。
谷氧还蛋白是氧化还原状态的哨兵，缺失它会缩短酵母寿命，过表达则延长线虫寿命并增强应激抵抗。
血红素加氧酶1具有抗氧化和抗凋亡双重功能，在健康老年人外周血单核细胞中表达是年轻人的两倍，可能作为抗衰老分子发挥作用。
过氧还蛋白3专门清除线粒体过氧化氢，抑制它会降低线虫的运动能力和繁殖力，过表达则改善小鼠的应激抵抗和葡萄糖稳态，减少骨关节炎。超氧化物歧化酶1是经典的抗氧化酶，基因变异与长寿相关，缺失会加速小鼠衰老，过表达延长果蝇和线虫寿命。
第二集群的能量代谢蛋白质同样关键。
腺苷酸激酶1调控细胞内核苷酸平衡，是AMPK信号通路的主要调节者。AMPK是衰老研究明星分子，激活它通过热量限制延长线虫和果蝇寿命，人类临床试验正在测试二甲双胍等AMPK激活剂的抗衰老效果。本研究首次从百岁老人角度提示腺苷酸激酶1的重要性。
乙二醛酶系统负责清除晚期糖基化终末产物AGE，这些产物随年龄积累导致慢性病。过表达乙二醛酶1减少线虫线粒体活性氧产生并延长寿命，敲低则相反。
小鼠中敲低导致胰岛功能障碍和糖耐量受损，过表达改善神经血管耦合和认知功能。
二氢蝶啶还原酶参与四氢生物蝶呤再生，后者是一氧化氮合成的必需辅因子，缺乏会导致血管内皮功能障碍。
第三集群的细胞外基质调控涉及成纤维细胞激活蛋白和二肽基肽酶4。
这两种酶降解细胞外基质蛋白，与炎症疾病、2型糖尿病、纤维化、关节炎、癌症相关。
抑制成纤维细胞激活蛋白改善肥胖小鼠的糖脂代谢，抑制二肽基肽酶4改善糖尿病患者血糖控制，两者都是健康衰老的潜在药物靶点。
第四集群的中性粒细胞相关蛋白质包括嗜天青颗粒蛋白1和核糖核酸酶A家族成员3。
前者是中性粒细胞释放的趋化因子，招募单核细胞和巨噬细胞，在免疫激活和炎症中起作用。
后者是抗菌蛋白，其家族成员核糖核酸酶1已被证明在百岁老人中差异表达。
核糖核酸酶活性随年龄变化，糖基化可能参与糖尿病和衰老相关病理。
第五集群的神经生长因子通路包含神经营养酪氨酸受体激酶2和神经营养因子。
前者与早发性严重肥胖和年龄相关认知下降相关，后者在糖尿病大鼠中显示抗糖尿病特性，基因治疗临床试验改善了帕金森病患者运动功能。
这些蛋白质可能共同保护百岁老人的神经系统功能。
最终结论
一百岁老人的血液告诉我们：
- 健康老化是可以被识别的
- 系统级稳定是关键
- 年轻状态不是冻结
- 而是持续维护
这三十七个蛋白，是健康老化的操作日志。
跨研究验证：这些发现不是瑞士特产
为了确保发现不是瑞士人特有，研究团队对比了新英格兰百岁老人研究的数据。
新英格兰百岁老人研究用了SomaScan平台检测4116个蛋白质，包含77个百岁老人、82个百岁老人后代、65个年龄匹配对照。
两个研究共有155个蛋白质重叠，其中135个显示出一致的衰老方向变化：12个下调，123个上调。
这135个蛋白质构成了百岁老人衰老蛋白的稳健集合。进一步对比质谱验证数据，80个重叠蛋白质中17个显著差异表达，13个方向一致。这种跨平台、跨人群的一致性说明，百岁老人的蛋白质特征具有生物学普适性，不是检测方法或特定人群造成的假象。
特别值得注意的是，两个独立研究都发现百岁老人富集衰老相关分泌因子。
这支持了一个观点：百岁老人并非没有衰老，而是衰老方式不同，可能通过某种机制将衰老控制在可管理范围内。
研究局限与未来方向
这项研究有明确局限。样本量134人相对较小，性别分布不均，百岁组85%女性。分析未校正性别因素，因为主成分分析未显示性别聚类，但更大样本可能揭示性别特异性保护机制。研究仅覆盖炎症和心血管代谢两个蛋白质面板，完整蛋白质组可能揭示更多通路。
苏黎世站点的数据因独特聚类模式被排除，这种地点特异性变异可能反映遗传背景或环境暴露差异，需要整合基因组和生活方式数据深入理解。此外，横断面设计无法确定因果关系，纵向随访将更有价值。
未来研究应扩大样本量，覆盖更多种族和地理区域，整合基因组、代谢组、微生物组数据，建立多维度衰老预测模型。干预研究可以测试靶向这些蛋白质通路的药物或生活方式干预，验证它们在延长健康寿命中的因果作用。
作者背景与独特性评价
本文通讯作者Flavien Delhaes和Karl-Heinz Krause来自日内瓦大学医院老年医学与康复科，研究团队横跨日内瓦、洛桑、提契诺等地的大学医院和研究机构，体现了瑞士在衰老研究领域的协同优势。
这项研究的独特性在于：相比以往研究，这项工作不仅列出了差异蛋白质，更通过通路分析揭示了它们的功能联系，构建了一个从分子到通路的整合框架。
特别是将FOXO转录因子、Nrf2抗氧化通路、AMPK能量感应等经典长寿机制与百岁老人蛋白质谱直接关联，架起了遗传发现与功能验证的桥梁。